І Н С Т Р У
К Ц І Я
для медичного застосування
препарату
абітаксел
(aBitaxel)
Загальна
характеристика:
міжнародна назва: paclitaxel;
основні фізико-хімічні
властивості:
прозорий, жовтуватий трохи в’язкий розчин, вільний від механічних
включень;
склад: в 1
флаконі міститься 30 мг, або 100 мг, або 300 мг
паклітакселу;
допоміжні речовини: олія рицинова поліоксіетильована, етанол
абсолютний, лимонна кислота безводна.
Форма випуску. Концентрат для
приготування розчину для інфузій.
Фармакотерапевтична група.
Антинеопластичні засоби. Алкалоїди рослинного походження.
Фармакологічні
властивості.
Фармакодинаміка.
Абітаксел є протипухлинним препаратом, активним компонентом якого є паклітаксел
– алкалоїд групи таксанів, виділений з кори тисового дерева. Цей алкалоїд з
високими ліпофільними властивостями спричиняє необоротну полімерізацію білків
мікротрубочок клітинної цитоплазми. В результаті порушується динамічна рівновага
процесу «полімерізація - деполімерізація», що забезпечує нормальне
функціонування внутрішньоклітинних структур протягом всього життєвого циклу
клітини. Паклітаксел індукує утворення і накопичення аномальних скупчень «пучків» мікротрубочок в інтерфазі і
багаточисельних «зірок» мікротрубочок під час мітозу, що призводить до зупинки
життєвого циклу клітини у G2
або M-фазі.
Фармакокінетика.
Концентрація паклітакселу в плазмі крові після внутрішньовенного введення характеризується двофазною кінетикою.
Фармакокінетику
паклітакселу визначали після інфузії препарату в дозах 135 і 175
мг/м2 поверхні тіла хворого протягом 3 і 24 годин. При тривалості
інфузії протягом 3 годин фармакокінетика паклітакселу з підвищенням дози
набувала нелінійного характеру. При збільшенні дози препарату на 30%
(зі 135 до 175
мг/м2) значення
максимальної концентрації і AUC (площа під кривою "концентрація - час”, мкг ´ год/мл) підвищуються відповідно на 75
і 81%.
Не відзначали
кумуляції паклітакселу при проведенні повторних курсів лікування.
Дослідження
іn
vitro показують, що
89–98% паклітакселу
зв’язується з білками крові.
Метаболізм
у людини до кінця не вивчений.
Лише 1,3- 12,6% паклітакселу
виводиться з сечею у незміненому вигляді. Основними
продуктами метаболізму є гідроксильовані метаболіти. Вважають, що основним
механізмом метаболізму паклітакселу є біотрансформація в печінці і виведення з
жовчю. Період напіввиведення становить від 3 до 52,7 годин. Середній об’єм розподілу у рівноважному стані
перебувае в межах від 198
до 688 л/м2 поверхні тіла.
Вплив порушення функції нирок або печінки на метаболізм паклітакселу в
організмі після тригодинної інфузії формально не досліджували. Фармакокінетичні
параметри, отримані в одного хворого, свідчать про те, що діаліз не здійснює
впливу на швидкість виведення препарату з організму.
Показання для
застосування.
Рак яєчників:
- терапія 1-ї лінії в комбінації с цисплатином у хворих з розповсюдженим
метастатичним процесом або із залишковою пухлиною (понад 1 см) після
проведення вихідної лапаротомії;
- терапія 2-ї лінії у хворих з розповсюдженим метастатичним раком
яєчників після стандартної терапії, що не призвела до позитивного
результату.
Рак молочної залози:
- ад’ювантна терапія
у хворих з наявністю метастазів у лімфатичних вузлах після проведення
стандартного комбінованого лікування;
- терапія 1-ї лінії метастатичного раку і при
прогресуванні захворювання після ад’ювантної терапії із застосуванням препаратів
антрациклінового ряду;
- терапія 2-ї лінії при прогресуванні захворювання після комбінованої
хіміотерапії із застосуванням протипухлинних антибіотиків антрациклінового ряду
при відсутності протипоказань для їхнього застосування.
Недрібноклітинний рак легені:
- терапія 1-ї лінії
в комбінації з цисплатином або в режимі монотерапії для лікування
недрібноклітинного раку легені у хворих, яким не показано проведення
хірургічного лікування і/або променевої терапії.
Саркома Капоші:
Терапія 2-ї лінії
саркоми Капоші, що розвинулася у хворих на СНІД.
Спосіб
застосування та дози.
З метою попередження
тяжких реакцій гіперчутливості всім хворим необхідно проводити премедикацію із
застосуванням глюкокортикостероїдів, антигістамінних препаратів та антагоністів
Н2-гістамінових рецепторів. Наприклад, 20 мг дексаметазону (або його
еквівалент) внутрішньом’язово або усередину за 12 і 6 годин до інфузії
Абітакселу, 50 мг дифенгідраміну внутрішньовенно струйно за 30 хвилин до
інфузії, 300 мг циметидину або 50 мг ранітидину внутрішньовенно за 30 хвилин до
інфузії Абітакселу.
Зазвичай Абітаксел
призначають у дозі 175 мг/м2 у вигляді тригодинної інфузії 1 раз на 3
тижні за умови, що кількість тромбоцитів у периферичній крові становить не менше
100 000 у 1 мм3, нейтрофільних гранулоцитів – не менше 1 500 у 1
мм3; інакше черговий курс лікування проводять лише після нормалізації
гематологічних показників.
Якщо після
попереднього курсу лікування у хворого розвилась тяжка нейтропенія (кількість
нейтрофільних гранулоцитів менше 500 у 1 мм3), що тривала протягом 7
днів і довше або супроводжувалась розвитком інфекційних ускладнень, а також
тяжка периферична нейропатія, дозу Абітакселу при наступних введеннях знижують
на 20%.
Рак яєчників:
-хворим, яким
раніше хіміотерапія не проводилася (1-а лінія):
рекомендована доза препарату Абітаксел становить 175 мг/м2 поверхні
тіла шляхом тригодинної внутрішньовенної інфузії або 135 мг/м2 шляхом
24-годинної інфузії з наступним уведенням цисплатину в дозі 75 мг/м2,
інтервал між курсами лікування повинен становить 3 тижні;
-хворим, яким
раніше проводилася хіміотерапія (2-а лінія): Абітаксел
рекомендується застосовувати в режимі монотерапії в дозі 175 мг/м2
поверхні тіла у вигляді тригодинної внутрішньовенної інфузії кожні 3
тижні.
Рак молочної залози:
- ад’ювантна терапія проводиться у вигляді стандартного комбінованого
лікування. Абітаксел вводять у дозі 175 мг/м2 поверхні тіла у вигляді тригодинної
внутрішньовенної інфузії. Всього рекомендується проведення 4-х курсів терапії з
інтервалом 3 тижні;
- терапія 1-ї лінії метастатичного раку і при
прогресуванні захворювання після ад’ювантної терапії- 175 мг/м2 поверхні тіла у вигляді
тригодинної внутрішньовенної інфузії кожні 3 тижні;
- терапія 2-ї лінії для лікування хворих з метастазуючим
захворюванням після комбінованої терапії, що не дала позитивного результату, 175
мг/м2 поверхні тіла Абітакселу у вигляді
тригодинної внутрішньовенної інфузії кожні 3 тижні.
Недрібноклітинний рак легені:
- у режимі комбінованої терапії рекомендована доза препарату
Абітаксел становить 175 мг/м2 поверхні тіла шляхом 3-годинної
внутрішньовенної інфузії або 135 мг/м2 шляхом 24-годинної інфузії з
наступним уведенням цисплатину в дозі 75 мг/м2, інтервал між курсами
лікування повинен становити 3 тижні;
- у
режимі монотерапії рекомендована доза
становить від 175
мг/м2 до 225 мг/м² у вигляді тригодинної внутрішньовенної інфузії
кожні 3 тижні.
У хворих з солідними
пухлинами введення препарату Абітаксел не слід повторювати доти, доки число
нейтрофілів не досягне принаймні 1,5 х 109/л, тромбоцитів 100 х 109/л. Хворим з
вираженою нейтропенією (число нейтрофілів менше 0,5х109/л протягом 7
днів або більш тривалий час) або з важкою формою периферичної нейропатії під час наступних курсів дозу варто знизити
на 20%.
Саркома Капоші у хворих на СНІД:
Терапія 2-ї лінії: рекомендована доза препарату
Абітаксел становить 135 мг/м2 поверхні тіла у вигляді тригодинної
внутрішньовенної інфузії кожні 3 тижні або 100 мг/м2 внутрішньовенно
крапельно протягом 3 годин кожні 2 тижні. Залежно від імуносупресії, що
спостерігається у хворих з прогресуючою формою СНІД, рекомендується,
1) зменшити
пероральну дозу дексаметазону (одного з 3 компонентів премедикації) до 10
мг;
2) вводити Абітаксел
тільки при вмісті нейтрофілів не менше 1 х
109/л;
3) хворим з важкою нейтропенією (менше 0,5 х 109/л протягом
тижня і більше) при наступних курсах зменшити дозу препарату Абітаксел на
20%;
4) за клінічними показаннями одночасно застосовувати гемопоетичний
фактор росту (G-CSF).
Побічна дія.
З боку
кістково-мозкового кровотворення:
пригнічення функції кісткового мозку було основним токсичним ефектом, що
обмежує дозу препарату Абітаксел.
Нейтропенія, що залежить меншою мірою від дози препарату і більшою мірою -від тривалості інфузії,
спостерігається у 90% хворих. Виражена нейтропенія (менше 0,5 х
109/л) спостерігається приблизно у половини пацієнтів, при цьому у
третини вона супроводжується підвищенням температури. Інфекційні ускладнення
відзначалися у 30% хворих. Летальний кінець зареєстрований у 1% хворих з
діагнозом сепсис, пневмонія і перитоніт.
Тромбоцитопенія
зафіксована у 20% хворих. У 7% хворих мінімальний вміст тромбоцитів сягав
значення менше 50 х 109/л.
Анемію спостерігали
у 78% хворих, але важкий характер (гемоглобін нижче 80 г/л) вона мала тільки у
16% хворих. Частота і важкість анемії залежали від вихідного рівня гемоглобіну і
не залежали від дози і режиму введення препарату Абітаксел. У хворих на саркому
Капоші, що розвилася на фоні СНІД, пригнічення кістковомозкового кровотворення,
інфекції і фебрильна нейтропенія можуть виникати більш часто і мати більш тяжкий
перебіг. Тому таким хворим потрібні менші дози і підтримуюча
терапія.
Реакції підвищеної чутливості: частота і важкість реакцій підвищеної
чутливості не залежали від дози препарату або режиму його введення. Виражені реакції підвищеної чутливості
(артеріальна гіпотензія, що вимагає терапевтичного втручання,
ангіоневротичний набряк, порушення функції дихання, що вимагають застосування
бронходилататорів, або генералізована кропив’янка) відзначалися менш ніж у 1%
випадків. У 41% хворих спостерігали незначні реакції підвищеної чутливості, що в
основному виявлялися у вигляді припливів, висипань, артеріальної гіпотензії,
задишки, тахікардії, артеріальної гіпертензії, що не вимагали терапевтичного
втручання і не заважали продовженню лікування препаратом Абітаксел.
Повідомлялося також про одиничні випадки ознобу і болю в спині, що також
належать до реакцій підвищеної чутливості.
З боку серцево-судинної системи: артеріальна гіпотензія або гіпертензія і
брадикардія як правило відзначаються під час уведення препарату. Вираженість цих
симптомів зазвичай була незначною, терапевтичного втручання було не потрібним.
Під час першої години інфузії Абітакселу рекомендовано проводити частий контроль
за життєво важливими функціями організму. Також спостерігали відхилення на ЕКГ. У більшості випадків
не було будь-якого чіткого зв’язку між застосуванням препарату Абітаксел і
змінами на ЕКГ, і зазначені зміни або не були клінічно значущими, або мали
мінімальне клінічне значення. У 1 хворого (менше 1%) під час лікування
Абітакселом була зареєстрована артеріальна гіпертензія. Крім того, у 2 хворих
(менше 1) спостерігались серйозні тромботичні епізоди (тромбоз судин верхньої
кінцівки і тромбофлебіт). Клінічно значущі порушення діяльності серцево-судинної
системи (гіпотензія на фоні септичного шоку, кардіоміопатія і тахікардія на фоні
гарячки) відзначалися менше ніж у 1% хворих. На ранніх стадіях клінічних
випробувань, що проводилися з різними дозуваннями і схемами інфузії препарату, у
2% хворих відзначались тяжкі побічні
ефекти з боку серцево-судинної системи, ймовірно, пов’язані з препаратом
Абітаксел. Вони включали асимптоматичну шлуночкову тахікардію, тахікардію в
поєднанні з бігемінією, атріовентрикулярну блокаду і непритомність. Надзвичайно
рідко відзначали інфаркт міокарда, застійну серцеву недостатність (при
проведенні комбінованої хіміотерапії, зокрема, при застосуванні
антрациклінів).
З боку дихальної системи: рідко повідомляли про інтерстиціальну пневмонію, легеневий фіброз і
емболію легеневої артерії, а також про променевий пневмоніт у хворих, що
одночасно проходять курс променевої терапії.
З боку нервової системи: периферична нейропатія, що виявляється головним чином у формі
парестезій спостерігалась у 60% хворих, причому у 3% хворих – у важкій формі,
тільки у 1% пацієнтів нейропатія слугувала причиною для припинення застосування
препарату. Частота периферичної нейропатії збільшувалась з наростанням сумарної
дози Абітакселу. Сенсорна симптоматика зазвичай поліпшувалась або зникала
протягом декількох місяців після припинення лікування. Попередні нейропатії
внаслідок раніше проведеного лікування не є протипоказанням для лікування
препаратом Абітаксел. Повідомляли про судомні нападки типу grand mal (великої епілепсії) , зміни з боку зору (скотоми), атаксію,
енцефалопатію, нейропатію на рівні вегетативної нервової системи, що призводила
до паралітичної непрохідності кишечнику і ортостатичної
гіпотензії.
З боку скелетно-м’язової системи: артралгія або міалгія відзначалися у 60%
хворих і мали важкий характер у 8% хворих. Зазвичай симптоми мали транзиторний
характер, з’являлися через 2 - 3 дні після введення препарату і зникали протягом
декількох днів.
З боку шлунково-кишкового тракту: нудота, блювання/пронос і мукозити
відзначалися у 52%, 38% і 3% хворих, відповідно, і мали легкий або помірний
характер. Крім того, відзначали явища непрохідності або перфорації кишечнику,
нейтропенічного ентероколіту (тифліту), тромбоз артерії брижі (включаючи
ішемічний коліт).
З боку гепатобіліарної системи: збільшення значень АСТ, лужної фосфатази,
білірубіну в сироватці крові спостерігали у 19%, 22% і 7% хворих, відповідно.
Описані випадки некрозу печінки та
енцефалопатії печінкового походження.
З боку сечостатевої системи: у п’яти хворих на саркому Капоші при
лікуванні препаратом Абітаксел розвилися явища ниркової недостатності ІІІ або
ІV ступеня тяжкості. Один хворий з підозрою
на ВІЧ-асоційовану нефропатію IV ступеня
потребував припинення лікування. В інших хворих відзначалась ниркова
недостатність з оборотними підвищеннями сироваткового
креатиніну.
Реакції у місці внутрішньовенної ін’єкції: можливі місцеві набряки, больові
відчуття, еритема, індурація; епізодично екстравазація може спричинити целюліти.
Також може відзначатися пігментація шкіри. В даний час будь які специфічні форми
лікування реакцій, пов’язаних з екстравазацією препарату, не відомі.
З боку шкірних покривів: оборотна
алопеція спостерігалась майже у всіх хворих.
Порушення пігментації або знебарвлення нігтьового ложа виникали рідко (2%).
Відзначалися транзиторні шкірні зміни у зв’язку з підвищеною чутливістю до
Абітакселу, макуло-папульозні висипання і свербіж.
Інші побічні
реакції: астенія і
загальне знедужання.
Протипоказання.
Абітаксел протипоказаний хворим, у яких в анамнезі
хвороби відзначалися тяжкі реакції гіперчутливості на паклітаксел або будь-який
інший компонент, що входить до складу препарату, особливо поліоксіетильовану
рицинову олію.
Абітаксел протипоказаний під час вагітності, в період
годування груддю та в дитячому віці.
Абітаксел не можна
застосовувати у хворих із солідними пухлинами при вихідному вмісті нейтрофілів
1,5 х 109 /л, а також у хворих на саркому Капоші, що розвилась на
фоні СНІДу, при вихідному (або зареєстрованому в процесі лікування) вмісті
нейтрофілів менше 1 х 109/л.
Передозування.
Антидоту для
застосування на випадок передозування Абітакселом немає. Основними очікуваними
ускладненнями передозування є пригнічення функції кісткового мозку, периферична
нейротоксичність і мукозит. В такому випадку слід негайно припинити введення
препарату та проводити симптоматичне лікування з контролем вмісту формених
елементів крові та стану функцій життєво важливих органів.
Особливості
застосування.
Абітаксел повинен
застосовувати лікар, що має досвід лікування протипухлинними хіміотерапевтичними
препаратами. Якщо Абітаксел використовується в комбінації з цисплатином,
спочатку треба вводити Абітаксел, а потім – цисплатин.
Застосування у дітей
Абітаксел не рекомендується для
застосування у дітей, тому що її
токсичність та ефективність у цієї вікової групи не вивчали.
Запобіжні заходи при роботі з препаратом
При роботі з препаратом, як і з іншими протипухлинними засобами,
необхідно дотримуватися обережності.
Приготуванням розчинів для інфузії повинен займатися спеціально навчений
персонал у спеціально призначеній для цього зоні з дотриманням асептичних умов.
Необхідно користуватися захисними рукавичками. При роботі з препаратом варто
дотримуватись обережності, щоб уникнути контакту зі шкірою і слизовими
оболонками. При потраплянні на слизові оболонки ретельно промити їх водою, при
потраплянні на шкіру промити її водою з милом. При місцевому контакті з Абітакселом відзначають відчуття мурашок, печіння, а також гіперемію шкіри; випадкове вдихання парів Абітакселу може спричинити задишку, біль у ділянці грудної клітки, відчуття печіння в очах, біль у горлі і нудоту.
Підготовка до
внутрішньовенного введення.
Поліоксіетильована рицинова олія, що входить до складу препарату Абітаксел, може
спричинити екстракцію пластифікатора (ди[2-етилгексил]фталату) з полівінілхлоридних
контейнерів або інфузійних наборів, причому ступінь вимивання збільшується при
збільшенні концентрації розчину і з часом. Тому при приготуванні, збереженні і
введенні препарату Абітаксел варто користуватися устаткуванням, що не містить
деталей з полівінілхлориду.
Перед введенням
Абітаксел розводять до концентрації 0,312 мг/мл
0,9% розчином натрію
хлориду для ін’єкцій, 5% розчином глюкози для ін’єкцій, 5% розчином глюкози у
0,9% розчині хлориду натрію для ін’єкцій або 5% розчином Рінгера для ін’єкцій.
Приготовлені розчини стабільні протягом не більше 27 годин (включаючи час
підготовки і введення) при кімнатній температурі (приблизно 25°С) в умовах
кімнатного освітлення. Розведені розчини не слід зберігати в холодильнику.
Приготовлені розчини
можуть опалесціювати через присутню в складі лікарської форми основу-носій,
причому після фільтрації опалесценція розчину
зберігається.
Абітаксел варто
вводити через систему з вбудованим мембранним фільтром (з діаметром пор не більше 0,22 мкм). Під час модельованого введення розчину
через трубку для внутрішньовенного вливання з вбудованим фільтром помітної
втрати активності не спостерігали.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами.
Препарати
платини. При
використанні комбінації препарату Абітаксел з препаратами платини не було
відзначено будь яких істотних у
клінічному відношенні змін профілю безпеки препарату порівнянно з його
використанням у вигляді монотерапії.
Циметидин.
Премедикація циметидином не впливає на кліренс Абітакселу.
Цисплатин.
За даними клінічних випробувань більш виражена мієлосупресія і зниження
кліренса Абітакселу приблизно на 33% спостерігались при
введенні препаратів, що містять паклітаксел, після введення цисплатину порівнянно зі зворотною послідовністю
введення (Абітаксел перед
цисплатином).
Субстрати,
індуктори, інгібітори цитохрома Р450, ізоформ 2С8 і
3А4. Метаболізм паклітакселу каталізується ізоферментами цитохрому
Р450 CYP2C8
CYP3А4. Слід
дотримуватися обережності при одночасному застосуванні препарату Абітаксел і
відомих субстратів або інгібіторів цих ізоформ. Було показано, що метаболізм
паклітакселу in
vitro
пригнічується такими препаратами, як кетоконазол, верапаміл, діазепам, хінідин,
дексаметазон, циклоспорин, теніопозид,
етопозид і вінкристин. Однак використані в експериментах концентрації
перевищували виявлені in
vivo після введення нормальних терапевтичних доз.
Тестостерон, 17альфа-етинілестрадіол, ретиноєва кислота і кверцетин,
специфічний інгібітор CYP2C8, також
пригнічували утворення 6альфа-гідроксипаклітакселу in
vitro. У
результаті взаємодії із субстратами, індукторами або інгібіторами CYP2C8 і/або
CYP3А4
фармакокінетика Абітакселу
in
vivo також може
бути змінена.
Доксорубіцин. При
застосуванні Абітакселу в комбінації з доксорубіцином відзначалися побічні
ефекти, пов’язані з послідовністю введення цих препаратів. При введенні
Абітакселу перед введенням доксорубіцину (Абітаксел вводили протягом 24 годин,
доксорубіцин – протягом 48 годин) спостерігали більш виражену нейтропенію і
прояви стоматиту. При застосуванні Абітакселу в комбінації з доксорубіцином може
підвищуватися вміст доксорубіцину (і його активного метаболіта доксорубіцинону)
у сироватці. Однак при струминному введенні доксорубіцину і введенні Абітакселу
протягом 3 годин будь-яких токсичних ефектів, пов’язаних з послідовністю
введення препаратів, не відзначали.
Циметидин, ранітидин, дексаметазон або дифенгідрамін не впливають на зв’язуваня Абітакселу з
білками.
Умови та термін
зберігання. Флакони з
концентратом зберігають у захищеному від
світла місці при кімнатній температурі 15 - 25°С.
Готовий розчин слід зберігати при температурі 15 - 25ºС не довше 27 годин
(включаючи тривалість приготування), охолоджувати забороняється.
Термін придатності – 2 роки.
Умови
відпуску. За
рецептом.
Упаковка. По 30 мг, 100
мг або 300 мг препарату у скляних флаконах.
По 1 флакону в картонній коробці.
Виробник.
Лабораторія Тютор
С.А.С.І.Ф.І.А. вироблено Лабораторія
ІМА С.А.І.С., Аргентина
(Laboratory Tuteur S.A.C.I.F.I.A.
manufactured
by Laboratory
IMA
S.A.I.C., Argentine).
Лабораторія Тютор
С.А.С.І.Ф.А., вироблено Лабораторія ХЕМЕПЕ, Аргентина
(Laboratory
Tuteur
S.A.C.I.F.I.A. manufactured by Laboratory Gemepe ,
Argentine).
Адреса.
Аргентина, м. Буенос-Айрес, просп. Хуана де Гарая, 848/850 (Av. Juan de Garay 848/850, Giudad
de Buenos Aires, Republica Argentina)