ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ЦЕРЕЗИМ 200 ОД (CEREZYME® 200U)

 

Склад:

діюча речовина: imiglucerase;

1 флакон препарату містить 200  ОД* іміглюцерази**.

Після розчинення в 1 мл розчину міститься 40 ОД (приблизно 1,0 мг)  іміглюцерази            

(200 ОД/ 5мл).

допоміжні речовини: манітол, натрію цитрат (для вирівнювання рН), кислоти лимонної моногідрат (для вирівнювання рН), полісорбат 80.

 

* 1 одиниця (ОД) дорівнює кількості ферменту, яка каталізує гідроліз 1 мМоль cинтетичного субстрату паранітрофеніл β-D-глюкопіранозиду (pNP-Glc) за 1 хв при 37 °С;

 

** іміглюцераза –  це модифікована форма кислої  β-глюкозидази людини, виготовленої за ДНК-рекомбінантною технологією з клітин яєчника китайського ховрашка (Chinese Hamster Ovary), з модифікацією манози для націлення на макрофаги.

 

Лікарська форма. Порошок для приготування концентрату для розчину для інфузій.

 

Фармакотерапевтична група. Засоби, що впливають на травну систему та метаболічні процеси, ензими. Код АТС А16А В02.

 

Клінічні характеристики.

 

Показання. Церезим (іміглюцераза) показаний для тривалої ферментозамісної терапії хворих з підтвердженим діагнозом хвороби Гоше не нейронопатичного типу (тип 1) або хронічного нейронопатичного типу (тип 3), які мають клінічно значущі не неврологічні прояви хвороби.

До не неврологічних  проявів хвороби Гоше належать:

• анемія (після виключення інших її причин, зокрема дефіциту заліза);
• тромбоцитопенія;
• хвороби кісток (після виключення інших причин, зокрема дефіциту вітаміну D);
• гепатомегалія або спленомегалія;

 

Протипоказання. Підвищена чутливість до активної речовини препарату або будь-якої з допоміжних речовин.

 

Спосіб застосування та дози.

Лікування пацієнта необхідно здійснювати під наглядом лікаря, який має достатній досвід та володіє знаннями щодо лікування хвороби Гоше.

 

Дозування для дорослих, дітей та пацієнтів літнього віку.

У зв'язку з гетерогенністю і мультисистемністю хвороби Гоше дозу Церезиму визначають індивідуально для кожного хворого з урахуванням клінічних проявів захворювання.

Після того, як визначено реакцію кожного пацієнта окремо на всі релевантні клінічні прояви хвороби, дозування та частоту застосування препарату можна регулювати відповідно до конкретної мети: для підтримки вже досягнутих оптимальних параметрів для всіх клінічних проявів хвороби або для подальшого покращення тих клінічних параметрів, які ще не нормалізувалися.

 

Застосування початкової дози 60 ОД/кг при введенні 1 раз на 2 тижні призводить до покращення гематологічних та вісцеральних параметрів через 6 місяців від початку терапії, а подальше лікування Церезимом зупиняє прогресування або зменшує тяжкість уражень кісткової системи.

Введення найменшої дози, яка становить 15 ОД/кг маси тіла 1 раз на 2 тижні, призводить до покращення гематологічних параметрів і зменшення проявів органомегалії, проте не впливає на кісткову симптоматику.

Стандартною схемою лікування Церезимом є одноразова внутрішньовенна інфузія препарату кожні 2 тижні (це також звичайна частота, при якій одержано більшість даних).

 

Ефективність Церезиму для пацієнтів із неврологічними симптомами, хворих на хронічну нейронопатичну хворобу Гоше, не досліджена. Тому жодний спеціальний дозовий режим не можна рекомендовати при таких проявах хвороби.

 

Після розчинення та розведення (див. «Приготування інфузійного розчину з використанням асептичних методів»)  препарат застосовують шляхом внутрішньовенної інфузії.  При початкових інфузіях Церезим слід вводити зі швидкістю не більше 0,5 одиниць на 1 кг маси тіла хворого за 1 хв. При наступних введеннях швидкість інфузії можна збільшити, але вона не має перевищувати 1 одиницю на 1 кг маси тіла за хвилину.

Збільшення швидкості введення препарату слід здійснювати тільки під наглядом лікаря.

 

Приготування інфузійного розчину з використанням асептичних методів.

Кожен флакон призначений тільки для одноразового застосування.

Порошок для приготування концентрату для розчину для інфузій потрібно розчинити водою для ін'єкцій, а потім розвести 0,9 % розчином натрію хлориду для внутрішньовенних введень.

Іноді можливі незначні коректування дози для запобігання частковому використанню вмісту флакона. Дозу препарату можна округлити до значення, що відповідає найближчому значенню вмісту повного флакона, але слід враховувати, що загальна кількість іміглюцерази, введеної за місяць, повинна чітко відповідати дозі, розрахованій індивідуально для кожного пацієнта.

 

Розчинення.  Розчиніть вміст флакона шляхом додавання до порошку 5,1 мл води для ін'єкцій. Не вводьте воду сильним струменем; перемішуйте вміст флакона обережно, не допускаючи утворення пухирців.

Внаслідок розчинення утворюється 5,3 мл розчину (рН приблизно 6,1).

Після розчинення утворюється прозорий, безбарвний розчин без будь-яких включень. Далі утворений розчин буде  розводиться. Перед подальшим розведенням візуально переконайтесь у відсутності в кожному з флаконів, призначених   для   інфузії,   сторонніх   часточок,   а   також   змін   кольору   розчину.   Не застосовуйте інфузійний розчин за наявності в ньому домішок,  сторонніх часточок або якщо  змінився його колір.

Після розчинення швидко розведіть вміст флакона безпосередньо перед інфузією.

Зберігання розчину для подальшого застосування не допускається. Приготовлений розчин потрібно застосовувати одразу.

Розведення. Розчинений Церезим містить 40 ОД іміглюцерази в 1 мл. Із кожного з призначених для введення флаконів відберіть по 5 мл розчину (що відповідає 200 ОД іміглюцерази) та перенесіть в окрему стерильну ємкість. Розведіть увесь відібраний розчин препарату 0,9 % розчином натрію хлориду для внутрішньовенних ін'єкцій до загального об'єму 100-200 мл та обережно перемішайте приготовлений розчин.

Рекомендується ввести хворому розведенний розчин Церезиму не пізніше 3 годин після приготування.

Оскільки Церезим не містить консервантів, невикористаний препарат або його залишки необхідно знищити.

Введення. Церезим вводять внутрішньовенно шляхом інфузії протягом 1-2 годин. При визначенні швидкості введення препарату слід враховувати основну рекомендацію: вводити не більше 1 ОД іміглюцерази на 1 кг маси тіла хворого за 1 хв.

Щоб не знищувати розчин, який залишився у флаконі, його можна додати до разової дози препарату, визначеної для кожного хворого, але слід враховувати, що загальна кількість іміглюцерази, введеної за місяць, повинна чітко відповідати дозі, розрахованій індивідуально для кожного пацієнта.

 

Побічні реакції.

Побічні ефекти, наведені у таблиці нижче та класифіковані за системами органів і частотою проявів (поширені (≥ 1/100 до < 1/10) і поодинокі (≥ 1/1000 до < 1/100)). В межах кожної групи побічні ефекти розташовані у послідовності зменшення частоти виникнення ускладнень.

 

Розлади центральної та периферичної нервової системи	Поодинокі:	запаморочення, головний біль, парестезія
Розлади з боку серця	Поодинокі:	тахікардія, ціаноз
Судинні розлади	Поодинокі:	припливи, артеріальна гіпотензія
Розлади з боку респіраторної системи, торакальні і медіастинальні порушення	Поширені:	респіраторні симптоми
Розлади з боку системи травлення	Поодинокі:	нудота, блювання, абдомінальні спазми, пронос
Розлади з боку шкіри і підшкірних тканин	Поширені:	кропив'янка/ангіоедема, свербіж, висипання
Розлади з боку опорно-рухового апарату і сполучної тканини	Поодинокі:	артралгія, біль у спині
Загальні розлади та розлади в місці введення	Поодинокі:	дискомфорт у місці введення, печіння у місці введення, набряк у місці введення або стерильний абсцес, відчуття дискомфорту у грудній клітці, пропасниця, тремтіння, підвищена втомлюваність

 

У незначної кількості хворих, які отримували Церезим, спостерігалися небажані побічні ефекти,   пов’язані   з   процедурою   внутрішньовенного   введення   розчину   іміглюцерази: дискомфорт, свербіж, печіння, набряк або стерильний абсцес у місці введення.

До симптомів гіперчутливості, що були виявлені приблизно у 3 % пацієнтів після початку введення   препарату,   належать  свербіж,   припливи   крові,   кропив’янка/ангіоедема, відчуття дискомфорту у грудній клітці, тахікардія, цианоз, порушення функції дихання, парастезії, біль у спині, у поодиноких випадках – гіпотензія. Поява зазначених ознак гіперчутливості потребує відміни препарату та звернення до лікаря.

 

Передозування. Повідомлень щодо передозування препарату дотепер не надходило. Відомо, що в окремих випадках пацієнтам вводили до 240 Од/кг маси тіла 1 раз на 2 тижні.

 

Застосування у період вагітності  або годування груддю.

Базуючись на отриманих обмежених даних (насамперед отриманих зі спонтанних повідомлень та літературного огляду) про понад 150 вагітних, які приймали Церезим,   показано, що застосування препарату доцільне для забезпечення контролю хвороби Гоше під час вагітності. Також отримані дані не підтверджують ніякої мальформаційної токсичної дії на плід, хоч статистичне підтвердження цього надто низьке. Вкрай рідко повідомлялося про ембріональну смерть/внутрішньоутробну загибель плода, проте достовірно невідомо, чи пов’язано це із застосуванням Церезиму чи з перебігом самої хвороби Гоше.

 

Дослідження на тваринах є недостатніми для оцінки наслідків застосування Церезиму жінками під час вагітності, впливу на розвиток ембріона/плода, пологи та постнатальний розвиток дитини. Невідомо, чи проникає Церезим через  плаценту та чи впливає на розвиток плода.

 

У вагітних пацієнток із хворобою Гоше і тих, хто має намір завагітніти, оцінка ризику-користі лікування необхідна в кожному окремому випадку, для кожної вагітності.

У пацієнток із хворобою Гоше під час вагітності та у післяпологовий період можуть траплятися періоди підвищеної активності хвороби.  Це включає в себе підвищений ризик виникнення кісткових патологій, загострення цитопенії, кровотечу та підвищену потребу у здійсненні переливання крові. Відомо, що вагітність та годування груддю навантажують гомеостаз кальцію матері та прискорюють відновлення кісткової тканини. Це може сприяти виникненню кісткових патологій при хворобі Гоше.

 

Жінкам, які раніше не лікувалися, слід рекомендувати розглянути можливість початку лікування перед тим, як завагітніти, для того щоб досягти оптимального рівня здоров’я. Для жінок, які лікувалися Церезимом, слід розглянути можливість продовження лікування під час вагітності. Закритий моніторинг вагітності та клінічних проявів хвороби Гоше необхідний для індивідуального підбору дозування відповідно до потреб пацієнтки та реакції на лікування. Слід з обережністю призначати препарат вагітним жінкам.

Невідомо,  чи потрапляє активна речовина препарату у грудне молоко людини, однак ферменти, вірогідно,  перетравляться у шлунково-кишковому тракті дитини. Слід бути обережними при застосуванні Церезиму жінкам, які годують груддю.

 

Діти. Рекомендації такі ж,  як і для дорослих (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

 

Особливості застосування.

Гіперчутливість.

Після здійснення скринінгового імуноферментного твердофазного аналізу (ELISA) з подальшим підтверджуючим  радіоімунопреципітаційним аналізом було встановлено, що протягом першого року терапії IgG антитіла до іміглюцерази утворюються приблизно у      15 % пацієнтів. Зазвичай антитіла до Церезиму утворюються протягом перших 6 місяців та рідко утворюються після 12 місяців терапії. Хворі з підозрою на зниження ефективності терапії мають підвищений ризик виникнення реакцій гіперчутливості та потребують ретельного спостереження щодо утворення IgG антитіл до іміглюцерази.

Пацієнти з антитілами до іміглюцерази мають високий ризик виникнення реакцій гіперчутливості. Якщо хворий мав в анамнезі реакції, що спричиняли гіперчутливість, рекомендується  визначення  наявності  антитіл до  іміглюцерази.  Як і будь-який інший білковий продукт, що вводиться внутрішньовенно,  Церезим може викликати дуже серйозні алергічні реакції, такі як гіперчутливість, проте це трапляється рідко. Якщо у пацієнта виникла така реакція, введення Церезиму треба негайно припинити; рекомендується проведення симптоматичної терапії. Невідкладну медичну допомогу потрібно надати відповідно до існуючих медичних стандартів. 

Пацієнти,  в  яких  визначалися  антитіла або  спостерігалися  ознаки  гіперчутливості до цередази   (альглюцерази),   повинні   перебувати   під   особливо   ретельним   наглядом   при лікуванні Церезимом (іміглюцеразою).

 

Допоміжні речовини.

Цей лікарський засіб містить натрій та застосовується у вигляді розчину 0,9 % натрію хлориду для внутрішньовенних інфузій. Після розчинення до концентрації 200 ОД імігліцерази в 5 мл розчин містить 0,62 ммоль натрію. Це слід брати до уваги пацієнтам, які знаходяться на натрієвій дієті.

 

Відомим ускладненням хвороби Гоше є легенева гіпертензія. Пацієнти, яким було здійснено спленектомію мають підвищений ризик розвитку легеневої гіпертензії. Терапія із застосуванням Церезиму у більшості випадків зменшує потребу у здійсненні спленектомії, раннє лікування Церезимом пов’язувалося з меншим (зі зменшеним)  ризиком розвитку легеневої гіпертензії. Рекомендується здійснення рутинної оцінки  з метою виявлення легеневої гіпертензії після діагностування хвороби Гоше, а також і в подальшому. Пацієнти, у яких діагностовано легеневу гіпертензію, зокрема, мають отримувати відповідні дози Церезиму, щоб гарантувати контроль хвороби Гоше, яка лежить в основі цього захворювання, а також слід здійснити оцінку цих пацієнтів щодо необхідності проведення додаткового специфічного  лікування легеневої гіпертензії.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Церезим не впливає або виявляє незначний вплив на здатність керувати транспортом та працювати зі складними  механізмами.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Досліджень щодо взаємодії з іншими лікарськими засобами не проводили.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Хвороба Гоше – рідкісне рецесивно спадкове порушення обміну речовин, спричинене недостатністю лізосомальних ферментів кислої β-глюкозидази. Цей фермент розщеплює  глюкозилцерамід, головний компонент ліпідної структури клітинних мембран, на глюкозу та церамід.

Іміглюцераза (рекомбінантна макрофагнацілена β-глюкоцереброзидаза) заміщує недостатню  ферментну активність, гідролізуючи глюкозилцерамід і таким чином коригуючи первинну патофізіологію та попереджаючи вторинну патологію.

Церезим зменшує розмір селезінки та печінки, покращує або нормалізує стан при тромбоцитопенії та анемії, покращує або нормалізує мінеральну щільність кісткової тканини та кістковий мозок і зменшує або усуває кістковий біль та кістковий криз. Церезим зменшує швидкість витрати енергії у стані спокою. Церезим показав себе як препарат, який покращує як ментальний, так і фізичний аспекти якості життя при хворобі Гоше. Церезим зменшує рівень хітотріозидази, біомаркера накопичення глюкозилцераміду у макрофагах та реакцію на лікування. У дітей Церезим нормалізував статевий розвиток, даючи змогу досягти нормального зросту, а також мінеральної щільності кісткової тканини у дорослому віці.

Швидкість та ступінь реакції на лікування Церезимом залежать від введеної дози.

Загалом покращення у системах органів і з швидшим обміном речовин, таких як гематологічні, можуть бути значно швидші, ніж у системах із повільнішим метаболізмом, наприклад, таких, як кістки.

У ICGG Gaucher реєстровому аналізі великої групи пацієнтів (n=528) з хворобою Гоше,      тип 1, ефект, пов'язаний з часом та дозою застосовування  Церезиму, спостерігався для гематологічних та вісцеральних параметрів (кількість тромбоцитів, концентрація гемоглобіну, об’єм селезінки та печінки) при застосуванні діапазону доз 15, 30 та 60 ОД/кг маси тіла 1 раз на 2 тижні. Пацієнти, яких лікували із застосуванням схеми лікування 60 ОД/кг маси тіла 1 раз на 2 тижні, продемонстрували швидше покращення та більший максимальний ефект від  лікування порівняно з пацієнтами, яких лікували із застосуванням менших доз препарату.

Подібно до цього у ICGG Gaucher реєстровому аналізі мінеральної щільності кісткової тканини з використанням двохенергетичної рентгенівської абсорбціометрії (DXA) у            342 пацієнтів через 8 років лікування було досягнуто нормальної мінеральної щільності кісткової тканини при застосуванні Церезиму дозою 60 ОД/кг маси тіла 1 раз на 2 тижні, але не меншою ніж 15 та 30 ОД/кг маси тіла 1 раз на 2 тижні (Wenstrup et al, 2007).

У ході дослідження за участю 2 груп пацієнтів, яких лікували із застосуванням середньої дози 80 ОД/кг маси тіла 1 раз на 4 тижні та середньої дози 30 ОД/кг маси тіла 1 раз на 4 тижні серед пацієнтів з показником кісткового мозку ≥ 6, більшість пацієнтів з групи, у якій  застосовували більшу дозу (33 %; n=22), досягли зменшення цього показника на 2 пункти через 24 місяці лікування Церезимом порівняно з пацієнтами з групи, де застосовували нижчу дозу (10 %; n=13) (de Fost et al, 2006).

Лікування із застосуванням Церезиму  дозою 60 ОД/кг маси тіла 1 раз на 2 тижні продемонструвало покращення при кістковому болі вже через 3 місяці, зменшення випадків кісткового кризу через 12 місяців та покращання  мінеральної щільності кісткової тканини через 24 місяці лікування (Sims et al, 2008).

Спеціальних клінічних досліджень впливу Церезиму на неврологічні прояви хвороби не проводили. Тому неможливо навести жодних висновків щодо ефективності ферментозамісної терапії при неврологічних проявах.

 

Звичайна частота здійснення інфузій - 1 раз на 2 тижні (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Підтримуюча терапія з частотою інфузій 1 раз кожні 4 тижні (Q4) при введенні такої самої кумулятивної (сумарної) дози, як і при здійсненні інфузій кожні 2 тижні (Q2), вивчалася у дорослих пацієнтів зі стійкою залишковою хворобою Гоше типу 1. Зміни від початкового рівня  показників гемоглобіну, тромбоцитів, об’єму печінки та селезінки, кісткового кризу та ураження кісток становили попередньо встановлену кінцеву точку; досягнення або підтримання встановлених терапевтичних цілей у лікуванні хвороби Гоше щодо гематологічних та вісцеральних параметрів становили додаткову кінцеву точку. 63 % пацієнтів, які лікувалися за схемою Q4, та 81 % пацієнтів, які лікувалися за схемою Q2, досягли композитної кінцевої точки через 24 місяці; різниця не була статистично значимою, базуючись на 95 % довірчому інтервалі (-0,357, 0,058). 89 % пацієнтів, які лікувалися за схемою Q4, та 100 % пацієнтів, які лікувалися за схемою Q2, досягли кінцевих точок, які базувалися на терапевтичних цілях; різниця не була статистично значимою, базуючись на    95 % довірчому інтервалі (-0,231, 0,060). Схему здійснення інфузій Q4 можна розглядати як можливий варіант лікування для деяких дорослих пацієнтів зі стійкою залишковою хворобою Гоше типу 1, але клінічні дані щодо цього є обмеженими (недостатніми).

 

Лікарям необхідно реєструвати  пацієнтів із хворобою Гоше, включаючи пацієнтів із хронічною нейронопатією, у реєстрі «ICGG Gaucher Registry». Дані про цих пацієнтів будуть анонімно збирати у зазначеному Реєстрі. Метою створення «ICGG Gaucher Registry» є покращення розуміння хвороби Гоше та оцінка ефективності ферментозамісної терапії, що в результаті сприяє покращенню безпеки та ефективності застосування препарату Церезим.

 

Доклінічні дослідження безпечності.

Доклінічні дослідження хронічної токсичності та мутагенності одно- і багаторазових доз іміглюцерази не виявили особливої небезпечності препарату для людини.

 

Фармакокінетика.   Стабільна   ферментна   активність іміглюцерази в 4 дозах (7,5; 15; 30; 60 ОД/кг) досягається через 30 хв після внутрішньовенного введення Церезиму протягом       1 години. Припинення інфузії призводить до швидкого зниження ферментної активності в плазмі, при цьому період напіввиведення іміглюцерази коливається в межах від 3,6 до 10,4 хв. Середнє значення показника плазматичного кліренсу досягає 14,5±4,0 (9,8-20,3) мл/хв/кг. Об'єм розподілу іміглюцерази становить 0,12 ± 0,02 (0,09 - 0,15) л/кг.

Ці дані не розглядаються як залежні від дози або тривалості інфузії, оскільки тільки 1 або 2 хворих були обстежені при кожній дозі і швидкості інфузії.

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: ліофілізований  порошок  білого  або  білуватого кольору для розчинення водою для ін'єкцій і подальшого розведення 0,9 % розчином натрію хлориду.

 

Несумісність. За відсутності досліджень несумісності не слід змішувати Церезим з іншими лікарськими засобами в одній інфузійній системі.

 

Термін придатності. Закриті флакони – 2 роки.

 

Умови зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці!

Нативний препарат слід зберігати у холодильнику при температурі від 2 до 8 °С.

З мікробіологічної точки зору розчинений Церезим потрібно застосувати негайно. Інакше

умови зберігання залишаються на відповідальності користувача і час зберігання не

повинен перевищувати 24 години при температурі від 2 до 8 °С у місці, захищеному від світла.

 

Упаковка. У флаконах по 20 мл; по 1 флакону в коробці.

 

Категорія  відпуску. За рецептом.

 

Виробники.

1. Джензайм Лтд, 37 Холландс Роуд, Хаверхілл, Суффолк СВ9 8PU, Велика Британія.

    Genzyme Ltd., 37 Hollands Road, Haverhill, Suffolk CB9 8PU, United Kingdom.

2. Джензайм Корпорейшн., Солджерс Філд Роуд 500, Аллстон, МА 02134, США.

    Genzyme Corp., 500 Soldiers Field Road, Allston, MA 02134, USA.

 

Заявник.

Джензайм Юроп Б. В., Гуіміір 10,1411 ДД Наарден, Нідерланди.

Genzyme Europe В. V., Gooimeer 10, 1411 DD Naarden, The Netherland.