ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ІЛОМЕДІН

(ILOMEDIN)

 

Склад:

діюча речовина:  ілопрост;

1 мл розчину містить 0,027 мг ілопросту трометамолу, що відповідає 20 мкг ілопросту;

допоміжні речовини: трометамол, етанол 96 %, натрію хлорид, кислота хлористоводнева, 1 н., вода для ін'єкцій.

Лікарська форма. Концентрат для приготування розчину для інфузій.

 

Фармакотерапевтична група. Антиагреганти.

Код АТС  B01A C11.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

• Прогресуючий облітеруючий тромбангіїт (хвороба Бюргера) при критичній ішемії кінцівок у разі  відсутності показань до реваскуляризації.
• Тяжкі форми облітеруючого ендартеріїту, особливо у випадках ризику ампутації та при неможливості хірургічної операції на судинах або ангіопластики.
• Тяжкий перебіг синдрому Рейно, що призводить до інвалідизації та не піддається лікуванню іншими лікарськими засобами.

Протипоказання.

• Вагітність;
• Період годування груддю;
• Патологічні стани, при яких дія препарату на тромбоцити може підвищити ризик кровотечі (наприклад, виразкова хвороба шлунка або дванадцятипалої кишки у стадії загострення, травма, внутрішньочерепна кровотеча);
• Тяжка ішемічна хвороба серця або нестабільна стенокардія;
• Інфаркт міокарда протягом останніх 6 місяців;
• Гостра або хронічна застійна серцева недостатність II-IV ступеня (за класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації);
• Тяжкі аритмії;
• Підозра на застійні явища в легенях;
• Підвищена чутливість до ілопросту або до будь-якого іншого компонента препарату.

Спосіб застосування та дози.

Іломедін застосовують тільки в умовах ретельного моніторингового спостереження у лікарнях або амбулаторних установах, що мають відповідні можливості.

Перед початком лікування у жінок необхідно виключити вагітність.

Після розведення Іломедін вводять щоденно у вигляді 6-годинної інфузії у периферичну вену або у встановлений в центральній вені катетер. Швидкість введення (доза) залежить від індивідуальної переносимості та становить 0,5-2,0 нг на 1 кг маси тіла за хвилину.

Розчин для інфузії слід готувати щодня, щоб забезпечити його стерильність.

Вміст ампули і розчинник повинні бути ретельно змішані.

Необхідно визначати частоту серцевих скорочень (ЧСС) і  артеріальний тиск (АТ) на початку інфузій та після кожного збільшення дози.

Протягом перших 2-3 днів визначають індивідуальну переносимість  препарату –лікування розпочинають зі швидкості введення 0,5 нг/мл/хв упродовж 30 хв. Після цього дозу поступово збільшують на 0,5 нг/кг/хв. приблизно через кожні 30 хв до досягнення швидкості введення 2,0 нг/кг/хв. Точну швидкість інфузії розраховують, виходячи з маси тіла при максимальній переносимій дозі в межах від 0,5 до 2,0 нг/кг/хв (див. нижче таблиці швидкості інфузії при використанні інфузійного насоса або автоматичного шприца).

У випадку виникнення таких побічних явищ як головний біль, нудота або небажане зниження АТ швидкість інфузії необхідно зменшувати, доки не буде підібрана добре переносима доза. При розвитку побічних реакцій тяжкого ступеня інфузію необхідно припинити. Лікування відновлюють зазвичай через 4 тижні, застосовуючи дози, які хворий добре переносив у перші 2-3 дні попереднього курсу лікування.

Залежно від техніки інфузії існують два різні розведення вмісту ампули. Концентрація одного із цих розведених розчинів (0,2 мкг/мл) у 10 разів менша, ніж концентрація іншого розчину (2 мкг/мл) і її можна застосовувати тільки в інфузійному насосі (наприклад, Інфузоматі®). І навпаки - розчин із вищою концентрацією вводиться за допомогою автоматичного шприца (наприклад, Perfusor®).

• Швидкість інфузії (мл/год) для введення різних доз при використанні інфузійного насоса.

Як правило, готовий до вживання розчин вводять у вену за допомогою інфузійного насоса (наприклад, Інфузомату®). Для ознайомлення з інструкцією щодо розведення для використання з інфузійним насосом  див. розділ «Вказівки щодо використання».

При застосуванні Іломедіну в концентрації 0,2 мкг/мл потрібну швидкість інфузії слід визначати відповідно до описаної схеми залежності дози від маси тіла при швидкості інфузії від 0,5 до 2,0 нг/кг/хв (таблиця 1).

Таблиця 1

Маса тіла (кг)		Доза (нг/кг/хв)
		0,5		1,0		1,5		2,0
		Швидкість інфузії (мл/год)
40		6,0		12		18,0		24
50		7,5		15		22,5		30
60		9,0		18		27,0		36
70		10,5		21		31,5		42
80		12,0		24		36,0		48
90		13,5		27		40,5		54
100		15,0		30		45,0		60
110		16,5		33		49,5		66

• Швидкість інфузії (мл/год) для введення різних доз при використанні автоматичного шприца.

Для інфузії можна використовувати також 50-мл автоматичний шприц (наприклад, Perfusor®). Для ознайомлення з інструкцією щодо розведення для використання з автоматичним шприцом див. розділ «Вказівки щодо використання».

При застосуванні Іломедіну в концентрації 2 мкг/мл швидкість інфузії слід визначати відповідно до описаної нижче схеми залежності дози від маси тіла при швидкості інфузії від 0,5 до 2,0 нг/кг/хв (таблиця 2).

Таблиця 2

Маса тіла, кг		Доза (нг/кг/хв)
		0,5		1,0		1,5		2,0
		Швидкість інфузії (мл/год)
40		0,60		1,2		1,80		2,4
50		0,75		1,5		2,25		3,0
60		0,90		1,8		2,70		3,6
70		1,05		2,1		3,15		4,2
80		1,20		2,4		3,60		4,8
90		1,35		2,7		4,05		5,4
100		1,50		3,0		4,50		6,0
110		1,65		3,3		4,95		6,6

Тривалість лікування – до 4 тижнів.

У хворих, які страждають на синдром Рейно, для досягнення поліпшення, що триває кілька тижнів, часто досить коротших курсів лікування (3-5 днів).

Не рекомендується проводити постійні інфузії протягом кількох днів через можливість розвитку тахіфілаксії, що виражається у послабленні дії на тромбоцити, і можливість виникнення  «синдрому рикошету», що проявляється у підвищенні схильності до агрегації тромбоцитів при завершенні курсу терапії. Разом з тим повідомлення про будь-які клінічні ускладнення, пов'язані з цими явищами, відсутні.

• Пацієнти зі зниженою функцією нирок або печінки

При нирковій недостатності, що вимагає діалізу, і при цирозі печінки виведення ілопросту з організму знижується. У цих випадках необхідно зменшити рекомендовану дозу, наприклад, у 2 рази.

 

Побічні реакції.

Фармакологічна дія ілопросту дуже часто проявляється такими побічними ефектами, як наприклад, головний біль (68,8 %) або вазодилатація, що спричиняє припливи жару  (58 %),  симптомами  з   боку   шлунково-кишкового   тракту       (до 29,7 %). Зазвичай ці побічні ефекти виникають на початку лікування при підборі  найкраще переносимої дози та, як правило, швидко зникають зі зменшенням дози.

Інша група побічних дій пов'язана з місцевими реакціями у ділянці інфузії. Так, у місці введення може виникнути почервоніння та біль, а дилатація шкірних судин іноді призводить до виникнення еритеми у вигляді смужки над місцем інфузії.

Для зазначеної нижче таблиці побічні ефекти обиралися на підставі відносно більшої частоти їх виникнення у групах, які отримували ілопрост (553 пацієнти) у порівнянні з групами, які отримували плацебо (507 пацієнтів) у контрольованих клінічних дослідженнях, а фактична частота виникнення побічних ефектів ґрунтувалася на кумулятивній базі даних, що складалася із 3325 пацієнтів, які отримували ілопрост у контрольованих або неконтрольованих клінічних дослідженнях, чи в благодійних програмах.  У таблиці підсумовані дані, отримані головним чином у  хворих літнього віку та хворих із множинною патологією, які страждають на оклюзійні захворювання периферичних артерій у III та IV стадіях, а також у хворих на облітеруючий тромбангіїт.

 

Побічні реакції
Органи та системи	Дуже часті ≥ 1/10	Часті ≥ 1/100 - < 1/10	Нечасті ≥ 1/1000 - < 1/100	Поодинокі ≥ 1/10000 - < 1/1000
Порушення обміну речовин та харчування		Анорексія
Психічні розлади		апатія	відчуття стурбованості, депресія, галюцинації
Розлади нервової системи	головний біль	запаморочення/вертиго, парестезія/відчуття поколювання або пульсації, гіперестезія, відчуття печіння,  занепокоєння, збудження, загальмованість, сонливість	тремор, мігрень, непритомність, тривала втрата свідомості
Орган зору			порушення зору, порушення гостроти зору, подразнення, біль в очах
Орган слуху				вестибулярні порушення
Серцево-судинна система	припливи жару	гіпотензія, брадикардія	аритмія, екстрасистолія, інфаркт міокарда, інсульт, цереброваскулярна ішемія, тромбоз глибоких вен, емболія легеневої артерії
Система органів дихання			астма	кашель
Шлунково-кишковий тракт	нудота, блювання	діарея, абдомінальний дискомфорт, абдомінальний біль	диспепсія, тенезми, запор, відрижка, дисфагія, геморагічна діарея, ректальна кровотеча, сухість у роті, зміна смаку	проктит
Печінка та жовчний міхур			жовтяниця
Шкіра та підшкірні тканини	пітливість		свербіж
Кістково-м'язова система та сполучні тканини		біль у щелепі, тризм, міалгія, артралгія	тетанія, м’язові судоми, гіпертонія
Сечовивідна система			біль у нирках, хворобливі спазми у сечостатевих органах, порушення лабораторних показників аналізу сечі, дизурія, захворювання сечовивідних шляхів
Загальні порушення та побічні дії у ділянці інфузії		локалізований біль/генералізований біль, гарячка/підвищення температури тіла, генералізоване відчуття жару, слабкість, загальне нездужання, лихоманка, відчуття втоми/стомлюваність, спрага, реакція у ділянці введення (еритема, біль і флебіти)

Крім того, спостерігалися алергійні реакції, стан сплутаності свідомості, тахікардія та підвищення артеріального тиску. Повідомлялося про поодинокі випадки задишки та окремі випадки набряку легенів або серцевої недостатності, що спостерігалися у хворих літнього віку з вираженим артеріосклерозом. Ілопрост може провокувати стенокардію, особливо у хворих на коронарну хворобу серця. Також повідомлялося про виникнення гіпотензії при низьких дозах ілопросту.

При одночасному введенні інгібіторів агрегації тромбоцитів, гепарину або антикоагулянтів кумаринового типу підвищується ризик кровотечі.

Дані постмаркетингового дослідження

·                     Розлади нервової системи

Дуже поодинокі: конвульсії.

Передозування.

• Симптоми передозування

Можуть спостерігатися гіпотензивні реакції, а також головний біль, приплив крові до обличчя, нудота, блювання та діарея; можливе підвищення АТ, брадикардія або тахікардія, біль у гомілках і спині.

• Лікування при передозуванні

Специфічні антидоти невідомі. Припинення інфузії, симптоматична терапія.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Іломедін не слід призначати жінкам у період вагітності або годування груддю. Дані про застосування ілопросту  вагітними жінками відсутні.

Згідно з результатами доклінічних досліджень ілопрост чинить токсичну дію на плід  щурів, але не має такого впливу на плід кроликів і мавп.

Оскільки потенційний ризик терапевтичного застосування ілопросту при вагітності невідомий, жінкам репродуктивного віку необхідно використовувати надійні засоби контрацепції протягом періоду лікування ілопростом.

Невідомо, чи проникає ілопрост у грудне молоко. Однак, оскільки ілопрост у дуже низьких кількостях проникає у молоко щурів, його не слід вводити матерям, які годують груддю.

Діти. На даний час наявні тільки окремі випадки застосування препарату  дітям та підліткам.

 

Особливості застосування.

Не слід відкладати хірургічну операцію хворим, які потребують екстреної ампутації ноги (наприклад, при інфікованій гангрені).

Хворим слід настійно рекомендувати відмовитися від паління.

У хворих зі зниженою функцією печінки або нирковою недостатністю може виникнути необхідність у діалізі внаслідок сповільнення виведення ілопросту з організму (див. розділи «Спосіб застосування і дози» і «Фармакологічні властивості»). 

При проведенні терапії Іломедіном для хворих на артеріальну гіпотензію необхідно вжити заходів проти подальшого зниження АТ. Хворим з тяжкими захворюваннями серця необхідно перебувати під ретельним моніторинговим спостереженням.

Слід враховувати можливість розвитку ортостатичної гіпотензії при переході хворих із горизонтального положення у вертикальне після закінчення введення Іломедіну.

У разі, якщо у пацієнта протягом останніх 3 місяців траплялося порушення мозкового кровообігу (наприклад, транзиторна ішемічна атака, інсульт) слід ретельно оцінити користь і ризик від лікування (див. також розділ «Протипоказання”).

Випадкове введення нерозведеного розчину Іломедіну у навколосудинні тканини може призвести до виникнення реакцій у місці ін’єкції.

Слід уникати застосування препарату перорально і його потрапляння на слизові оболонки. Потрапляючи на шкіру, ілопрост може призвести до тривалої, хоча й безболісної, еритеми. Тому необхідно дотримуватися обережності та уникати контакту препарату зі шкірою. При потраплянні ілопросту на яку-небудь ділянку шкіри її слід негайно промити великою кількістю води або ізотонічного розчину натрію хлориду.

Вказівки щодо використання.

Іломедін слід застосовувати тільки після попереднього розведення.

Розчин для інфузії слід готувати щодня, щоб забезпечити його стерильність.

Вміст ампули і розчинник необхідно ретельно змішати.

Розведення Іломедіну для використання з інфузійним насосом:

Для цього вміст 2,5 мл ампули (тобто 50 мкг) Іломедіну розводять у стерильному ізотонічному розчині натрію хлориду або 5 % розчині глюкози, доводячи кінцевий об’єм розчину для інфузії до 250 мл, а вміст 1 мл ампули (тобто 20 мкг) Іломедіну розводять у стерильному ізотонічному розчині натрію хлориду або 5 % розчині глюкози, доводячи кінцевий об’єм розчину для інфузії до 100 мл.

Розведення Іломедіну для використання з автоматичним шприцом:

У такому разі вміст 2,5 мл ампули (тобто 50 мкг) Іломедіну розводять у стерильному ізотонічному розчині натрію хлориду або у 5 % розчині глюкози, доводячи кінцевий об’єм розчину для інфузії до 25 мл, а вміст 1 мл ампули (тобто 20 мкг) Іломедіну розводять у стерильному ізотонічному розчині натрію хлориду або  у 5 % розчині глюкози, доводячи кінцевий об’єм розчину для інфузії до 10 мл.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Ілопрост може підсилювати антигіпертензивну дію b-адреноблокаторів, блокаторів кальцієвих каналів і засобів, що розширюють судини, а також інгібіторів  ангіотензин-перетворюючого ферменту. У разі виникнення значної артеріальної гіпотензії, АТ може бути відкориговане шляхом зменшення дози ілопросту.

Через інгібування ілопростом агрегації тромбоцитів, його застосування у комбінації з антикоагулянтами (наприклад, гепарином, антикоагулянтами, похідними кумарину) або іншими інгібіторами агрегації тромбоцитів (такими як ацетилсаліцилова кислота, нестероїдні протизапальні засоби, інгібітори фосфодіестерази або нітровмісні засоби, що розширюють судини, наприклад, молсидомін) може підвищити ризик кровотечі. У такому разі інфузію Іломедіну необхідно припинити.

Проведення премедикації  ацетилсаліциловою  кислотою  у  таблетках  у  дозі  до  

300 мг на день протягом 8 днів не чинило жодного впливу на фармакокінетичні властивості ілопросту. У дослідженнях на тваринах було виявлено, що ілопрост може спричинити зниження рівноважної концентрації у плазмі крові тканинного активатора плазміногену. Результати клінічних досліджень вказують на те, що інфузії ілопросту не впливають на фармакокінетичні властивості дигоксину у пацієнтів при його багаторазовому пероральному прийомі, та ілопрост не чинить жодної дії на фармакокінетичні властивості тканинного активатора плазміногену, що вводиться одночасно.

Судинорозширювальна дія ілопросту підсилюється, якщо піддослідні тварини попередньо одержували глюкокортикоїди, при цьому вираженість антиагрегаційної дії не змінюється.  Значення цих даних для клініки поки що нез’ясовано.

Хоча не проводилося клінічних досліджень з цього приводу, результати досліджень in vitro, що вивчали інгібіторну дію ілопросту на активність ферментів системи цитохрому Р450, вказують на те, що ілопрост не інгібує метаболізм лікарських засобів через ці ферменти.  

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

     Ілопрост є синтетичним аналогом простацикліну, фармакологічна дія якого полягає у наступному:

·                     інгібування агрегації, адгезія та реакція вивільнення тромбоцитів;

·                     дилатація артеріол і венул;

·                     підвищення щільності капілярів і зниження підвищеної судинної  проникності у системі  мікроциркуляції,  спричинена такими медіаторами як серотонін чи гістамін;

·                     активізація фібринолізу;

·                     протизапальна дія, а саме - інгібування адгезії лейкоцитів після ушкодження ендотелію та акумуляції лейкоцитів в ушкодженій тканині, а також зниження вивільнення фактора некрозу пухлини.

Фармакокінетика.

• Розподіл

Рівноважна концентрація у плазмі крові досягається через 10-20 хв після початку внутрішньовенної інфузії. Рівноважна концентрація лінійно залежить від швидкості інфузії, при швидкості інфузії 3 нг/кг/хв досягається концентрація, що приблизно становить 135 ± 24 пг/мл. Після закінчення інфузії концентрація ілопросту у плазмі крові дуже швидко знижується (це зумовлено високою інтенсивністю його метаболізму). Метаболічний кліренс із плазми становить приблизно 20 ± 5 мл/кг/хв. Період напіввиведення із плазми  крові у термінальній фазі становить 0,5 години, внаслідок чого через дві години після припинення інфузії вміст лікарської речовини є менше 10 % від рівноважної концентрації.

Взаємодія з іншими препаратами на рівні зв’язування з протеїнами плазми неможлива, оскільки більша частка ілопросту зв'язана з альбумінами плазми крові (зв’язування із протеїнами - 60 %) і досягається тільки надзвичайно низька концентрація вільного ілопросту.  Так само вірогідність впливу терапії ілопросту на біоперетворення інших препаратів є надзвичайно низькою через шляхи метаболізму та малу абсолютну дозу.

• Метаболізм

Ілопрост метаболізується головним чином шляхом b-окиснення бічного  карбоксильного ланцюга. У незмінному вигляді речовина з організму не виводиться. Головний метаболіт — тетранор-ілопрост, що виявляється в сечі у вільній та кон’югованій формі у вигляді чотирьох діастереоізомерів. Тетранор-ілопрост фармакологічно неактивний, що доведено під час дослідів на тваринах. Результати досліджень in vitro вказують на те, що після внутрішньовенного введення або інгаляції метаболізм ілопросту в легенях є схожим.

·                     Елімінація

В осіб із нормальними функціями печінки та нирок, виведення ілопросту з організму після внутрішньовенної інфузії у більшості випадків має двофазний характер із періодами напіввиведення, що становлять 3–5 хвилин і 15–30 хвилин відповідно. Загальний кліренс ілопросту становить приблизно 20 мл/кг/хв., що вказує на наявність і позапечінкового шляху метаболізму ілопросту.

За участю здорових добровольців було проведено дослідження з визначення масових часток метаболітів із використанням ³Н-ілопросту. Після внутрішньовенної інфузії було визначено в цілому 81 % радіоактивності, в сечі та фекаліях було виявлено 68 % і 12 %, відповідно. Метаболіти виводяться з плазми та з сечею у 2 фази, причому час напіввиведення з плазми становить під час першої фази приблизно 2 години і 5 годин, а для сечі -відповідно 2 і 18 годин.

·                     Характеристики у пацієнтів

Знижена функція нирок:

Результати дослідження за участю пацієнтів з кінцевою стадією ниркової недостатності, яким проводили періодичний діаліз, вказують на те, що при внутрішньовенних інфузіях ілопросту у таких хворих кліренс препарату є значно нижчим (середня швидкість становить 5 ± 2 мл/хв/кг) ніж той, що спостерігався у пацієнтів з нирковою недостатністю, яким не проводили періодичний діаліз (середня швидкість становить 18 ± 2 мл/хв./кг).   

Знижена функція печінки:

Оскільки ілопрост значною мірою метаболізується печінкою, на рівень препарату у плазмі впливають зміни у функції печінки. Результати дослідження були отримані за участю 8 пацієнтів, які страждали на цироз печінки. Визначений середній кліренс ілопросту становив 10 мл/хв/кг.

Вік і стать:

Фармакокінетика Ілопросту не залежить від віку та статі хворого.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: прозора рідина, що не містить включень.

Несумісність.  У підготовлений до введення інфузійний розчин не можна додавати жодного іншого препарату через можливість взаємодії між лікарськими засобами.

Термін придатності.  5 років.

Умови зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці при температурі не вище 30 ºС. Не використовувати після закінчення терміну придатності!

Упаковка. Ампули по 1 мл  № 5.

Категорія  відпуску. За рецептом.

Виробники.  Байєр Шерінг Фарма АГ, Німеччина/ Bayer Schering Pharma AG Germany.  БерліМед СА, Іспанія /  BerliMed S.A., Spain

Місцезнаходження. D-13342 Berlin, Mullerstrasse, 170-178, Germany/ Д-13342, Берлін, Мюллєрштрассе, 170-178.

Poligano Industrial Santa Rosa s/n 28806 Madrid, Spain/ Полігано Індусріал Санта Роза, вул. Франсиско Алонсо 7, п/с 28806, Мадрид, Іспанія