ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ЙОНДЕЛІС

(YONDELIS)

 

Склад.

Діюча речовина: трабектедин;

1 флакон містить 0,25 або 1 мг трабектедину;

допоміжні речовини: сахароза (сукроза), калію дигідрофосфат (калію фосфат однозаміщений), кислота фосфорна, калію гідроксид.

 

Лікарська форма. Ліофілізат для приготування розчину для інфузій.

 

Фармакотерапевтична група. Протипухлинний засіб. Код АТС L01CX01.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

У комбінації з пегилірованим ліпосомальним доксорубіцину гідрохлоридом Йонделіс показаний для лікування платинум-чутливого рецидивуючого раку яєчників.

Йонделіс показаний для лікування пацієнтів з пізніми стадіями саркоми м’яких тканин після невдалого лікування антрациклінами та іфосфамідом або непридатних для застосування цих препаратів. Ефективність показана, в основному, у хворих на ліпосаркому та лейміосаркому.

 

Протипоказання.

Гіперчутливість до трабектедину або до будь-якої з допоміжних речовин.

Активна серйозна або неконтрольована інфекція.

Період грудного годування.

Комбінація з вакциною жовтої лихоманки.

 

Спосіб застосування та дози.

Йонделіс слід застосовувати під наглядом досвідченого лікаря, який пройшов спеціальну підготовку із введення цитотоксичних засобів.

Для терапії саркоми м’яких тканин рекомендована початкова доза становить 1,5 мг/м² площі поверхні тіла шляхом 24-годинної внутрішньовенної інфузії з інтервалом у три тижні.

Для терапії рецидивуючого раку яєчників Йонделіс призначають кожні три тижні у вигляді

тригодинної внутрішньовенної інфузії у дозуванні 1,1 мг/м² одразу ж після введення пегилірованого ліпосомального доксорубіцину (ПЛД) у дозуванні 30 мг/м². Для зменшення ризику реакцій після інфузії ПЛД початкову дозу вводять зі швидкістю не більше 1 мг/хв. Якщо не спостерігається реакцій після інфузії, чергові інфузії ПЛД можна вводити через 1 годину. (Див. також інструкцію для медичного застосування ПЛД).

Рекомендується вводити препарат тільки через центральний венозний катетер.

Усім хворим слід проводити премедикацію кортикостероїдами, наприклад, дексаметазоном

(20 мг) внутрішньовенно за 30 хвилин до кожної інфузії Йонделісу не тільки для профілактики блювання, але і через те, що він чинить гепатопротекторну дію. При необхідності можна застосовувати додаткові протиблювотні засоби.

Йонделіс можна вводити тільки при виконанні таких умов:

• абсолютний вміст нейтрофілів (АВН) ³ 1500/мм³;
• кількість тромбоцитів ³ 100000/мм³;
• рівень білірубіну не має перевищувати верхню межу норми (ВМН);
• рівень лужної фосфатази не має перевищувати більше як у 2,5 рази верхню межу норми (якщо підвищення може мати кісткове походження, то необхідно проаналізувати рівень печінкових ізоферментів 5-нуклеотидази або γ-глутамілтранспептидази);
• вміст альбуміну ³ 25 г/л;
• рівень аланін-амінотрансферази (АЛТ) та аспартат-амінотрансферази (АСТ) не має перевищувати більш ніж у 2,5 рази ВМН;
• кліренс креатиніну ³ 30 мл/хв;
• при комбінованій терапії раку яєчників: рівень сироваткового креатиніну ≤ 1,5 мг/дл

(≤ 132,6 мкмоль/л) або кліренс креатиніну ≥ 60 мл/хв;

• рівень креатин-фосфокінази (КФК) не має перевищувати більш ніж у 2,5 рази ВМН;
• рівень гемоглобіну ³ 9 г/дл.

 

Ті ж самі критерії необхідно виконувати і перед наступними циклами. В іншому випадку лікування відкладають на термін до 3 тижнів до виконання критеріїв.

У перші два тритижневі цикли рівні лужної фосфатази, білірубіну, КФК та амінотрансфераз (АЛТ та АСТ) слід реєструвати щотижня, а в наступних циклах – щонайменше 1 раз між інфузіями.

При всіх інфузіях вводять одну і ту ж саму дозу за умови відсутності токсичності 3-4 ступеня та виконання критеріїв повторного лікування.

 

Корекція дози під час лікування.

Перед кожною інфузією слід виконувати вищевказані основні критерії. Якщо у будь-який час між інфузіями спостерігається хоча б одне з наступних явищ, то дозу при наступній інфузії знижують згідно з таблицею, наведеною нижче:

• нейтропенія < 500 клітин/мм³, що триває понад 5 днів або супроводжується лихоманкою або інфекцією;
• тромбоцитопенія < 25000 клітин/мм³;
• підвищення рівня білірубіну вище ВМН та/або лужної фосфатази більш ніж у 2,5 раза вище ВМН;
• підвищення рівня трансаміназ (АСТ або АЛТ) більш ніж у 2,5 раза вище ВМН, що не нормалізувалося до 21 дня циклу;
• будь-яка небажана реакція 3 або 4 ступеня тяжкості (наприклад, нудота, блювання, слабкість).

Після зниження дози через токсичність, її підвищення у наступних циклах не рекомендується. Якщо якась із токсичних реакцій знову виявиться у наступних циклах, а лікування дає позитивний результат, дозу можна зменшити (див. таблицю 1).

Колонієстимулюючі фактори можна вводити для корекції гематологічної токсичності у наступних циклах.

 

Таблиця 1. Таблиця зміни доз для препарату Йонделіс (при монотерапії для лікування саркоми м’яких тканин або у комбінації для лікування раку яєчників) для ПЛД.

 

	Саркома м’яких тканин	Рак яєчників
	Йонделіс	Йонделіс	ПЛД
Початкова доза	1,5 мг/м2	1,1 мг/м2	30 мг/м2
Перше зниження дози	1,2 мг/м2	0,9 мг/м2	25 мг/м2
Друге зниження дози	1 мг/м2	0,75 мг/м2	20 мг/м2

 

 

Якщо дозу ще необхідно зменшити, то слід розглянути можливість відміни лікування.

 

Тривалість лікування.

У клінічних дослідженнях не було визначених обмежень щодо кількості циклів лікування. Лікування продовжувалось, поки спостерігався клінічний ефект. Йонделіс вводили 6 або більше циклів у 29,5 % та 52 % пацієнтів при монотерапії і комбінованій терапії та за схемою відповідно. Кількість циклів лікування при монотерапії та комбінованому режимі доходили до 38 та 21 циклів відповідно. У пацієнтів, які лікувались циклами багаторазово, кумулятивної токсичності не спостерігалось.

 

Особливі категорії хворих.

Пацієнти дитячого віку.

Безпечність та ефективність трабектедину у дітей ще не встановлена. Тому, цей препарат не слід застосовувати дітям та підліткам, поки не буде отримано додаткових даних.

Пацієнти літнього віку.

Жодних значних відмінностей показників безпечності у цієї категорії хворих не виявлено. Результати популяційного аналізу фармакокінетики свідчать про відсутність впливу віку хворих на кліренс та об’єм розподілу трабектедину. Тому корекція дози, виходячи лише з віку, зазвичай не рекомендується.

Пацієнти з печінковою недостатністю.

Досліджень щодо режиму дозування у пацієнтів з печінковою недостатністю не проводилось. Рекомендації про початкову дозу препарату для цієї категорії хворих дати неможливо. Однак, слід виявляти особливу обережність і може виникнути необхідність у корекції дози цим пацієнтам, оскільки може бути підвищений рівень системної дії препарату, і, можливо, ризик гепатотоксичності. Пацієнтам з підвищеним рівнем білірубіну на початку циклу не можна застосовувати Йонделіс.

Пацієнти з нирковою недостатністю

Досліджень за участю пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну           < 30 мл/хв, при комбінованій терапії раку яєчників < 60 мл/хв) не проводилось, тому Йонделіс не можна застосовувати цій категорії хворих. Враховуючи фармакокінетичні характеристики трабектедину, корекція дози не потрібна для пацієнтів з помірним та середнім ступенем ниркової недостатності.

 

Інструкцію щодо розчинення та розведення лікарського засобу перед застосуванням див. у розділі «Особливості застосування».

 

Побічні реакції.

Найпоширенішими небажаними реакціями будь-якого ступеня тяжкості були нейтропенія, нудота, блювання, підвищення рівня АСТ/АЛТ, анемія, слабкість, тромбоцитопенія, анорексія та діарея.

Небажані реакції були летальними у 1,9 % та 0,9 % хворих при монотерапії та комбінованій терапії відповідно. Летальний кінець наставав унаслідок комбінації небажаних реакцій, включаючи панцитопенію, фебрильну нейтропенію, деякі з них включали сепсис, ураження печінки, ниркову або мультиорганну недостатність та рабдоміоліз.

 

За частотою небажані реакції, які спостерігались, класифіковані як дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10) та нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100).

Нижченаведені небажані реакції за органами і системами відповідно до класифікації MedDRA, зареєстровані у ≥ 1 % хворих із саркомою м’яких тканин і рекомендованим режимом

(1,5 мг/м² шляхом 24-годинної внутрішньовенної інфузії з інтервалом у 3 тижні). Враховувались також і порушення лабораторних показників. Побічні реакції розташовані в порядку зменшення частоти.

Лабораторні аналізи:

дуже часто – підвищення рівня креатинфосфокінази в крові, підвищення рівня креатиніну в крові, зниження рівня альбуміну в крові.

Часто – зниження ваги.

З боку крові та лімфатичної системи:

дуже часто – нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія, лейкопенія.

Часто – фебрильна нейтропенія.

З боку нервової системи:

дуже часто – головний біль.

Часто – периферична сенсорна нейропатія, дизгевзія, запаморочення, парестезія.

З боку дихальної системи:

часто – диспное, кашель.

З боку шлунково-кишкового тракту:

дуже часто – нудота, блювання, запор.

Часто – діарея, стоматит, біль у животі, диспепсія, біль у верхній частині живота.

З боку шкіри та підшкірних тканин:

часто – алопеція.

З боку кістково-м’язової системи:

часто – міалгія, артралгія, біль у спині.

З боку метаболізму:

дуже часто – анорексія.

Часто – зневоднення, зниження апетиту, гіпокаліємія.

Інфекції та інвазії:

часто – інфекції.

З боку судин:

часто – артеріальна гіпотензія, припливи.

Загальні розлади та місце введення:

дуже часто – слабкість, астенія.

Часто – пірексія, набряк, периферичний набряк, реакції у місці ін’єкції.

З боку гепатобіліарної системи:

дуже часто – гіпербілірубінемія, підвищення рівня аланінамінотрансфірази, підвищення рівня аспартатамінотрансферази, підвищення рівня лужної фосфатази, підвищення рівня

γ-глутамілтрансферази.

Психічні розлади:

часто – безсоння.

 

Нижченаведені небажані реакції за органами і системами відповідно до класифікації MedDRA, зареєстровані у ≥ 5 % хворих із рецидивуючим раком яєчників, які застосовували Йонделіс

1,1 мг/м²/ПЛД 30 мг/м² або ПЛД 50 мг/м². Враховувались також і порушення лабораторних показників. Побічні реакції розташовані у порядку зменшення частоти.

Лабораторні аналізи:

часто – підвищення рівня креатинфосфокінази в крові.

З боку крові та лімфатичної системи:

дуже часто – нейтропенія, лейкопенія, анемія, тромбоцитопенія.

Часто – фебрильна нейтропенія.

З боку нервової системи:

часто – головний біль, дизгевзія.

З боку дихальної системи:

часто – диспное.

З боку шлунково-кишкового тракту:

дуже часто – нудота, блювання, запор, стоматит, діарея.

Часто – біль у животі, диспепсія.

З боку шкіри та підшкірних тканин:

дуже часто – синдром долонно-підошовної еритродизестезії, алопеція.

Часто – висип, гіперпігментація шкіри.

З боку метаболізму:

дуже часто – анорексія.

Часто – гіпокаліємія.

Загальні розлади та місце введення:

дуже часто – слабкість, астенія, запалення слизової оболонки, пірексія.

З боку гепатобіліарної системи:

дуже часто – гіпербілірубінемія, підвищення рівня аланінамінотрансферази, підвищення рівня аспартатамінотрансферази, підвищення рівня лужної фосфатази.

 

Наступні реакції спостерігались із частотою нижче 5 % у комбінації, але включені в цей перелік за клінічною релевантністю: нетропенічні інфекції (< 1 %), нейтропенічний сепсис

(< 1 %), панцитопенія (1,8 %), недостатність кісткового мозку (1,5 %), гранулоцитопенія

(1,5 %), дегідрація, безсоння, периферична сенсорна нейропатія, синкоп, дисфункція лівого шлуночка (< 1 %), легенева емболія (1,2 %), набряк легенів (1 %), кашель, гепатотоксичність (< 1 %), підвищення рівня γ-глутамілтрансферази, підвищення рівня кон’югованого білірубіну, м’язево-кісткові болі, міальгія, підвищення рівня креатиніну в крові, набряк/периферичний набряк, реакції у місці введення катетерів.

 

При застосуванні комбінації Йонделіс/ПЛД несвітлошкірим пацієнтам (переважно азіати) частота побічних реакцій 3-го та 4-го ступеня (96 % порівняно з 87 %) та серйозних побічних реакцій (44 % порівняно з 23 % усіх ступенів) була вищою. Різниця спостерігалась переважно стосовно нейтропенії (93 % порівняно з 66 %), анемії (37 % порівняно з 14 %) та тромбоцитопенії (41 % порівняно з 19 %). Однак частота клінічних ускладнень, пов’язаних із гематологічною токсичністю, такою як тяжкі інфекції або крововиливи, або такі, що призводили до летального кінця, або закінчення лікування були подібними в обох субпопуляціях.

 

Найчастіші небажані реакції.

Кров та лімфатична система.

Нейтропенія. Нейтропенія – найчастіша гематологічна токсичність. Нейтропенія мала передбачуваний характер, проявлялася швидко, була оборотною та рідко супроводжувалася гарячкою або інфекцією. Найнижчий рівень нейтрофілів спостерігався в медіані 15 днів і повертався до вихідного рівня протягом тижня. Аналіз рівня нейтрофілів у пацієнтів усередині кожного циклу (на цикл), що проводився серед пацієнтів, які були на монотерапії, показав нейтропенію 3-го ступеня у 19 % циклів та нейтропенію 4-го ступеня у 8 % циклів. У межах даної групи пацієнтів з нейтропенією 3-го та 4-го ступеня фебрильна нейтропенія розвивалась у 2 % пацієнтів і в < 1 % циклів.

Тромбоцитопенія. Кровотечі, повязані з тромбоцитопенією, спостерігались у < 1 % хворих із режимом монотерапії. Аналіз рівня тромбоцитів у пацієнтів усередині кожного циклу (на цикл), який проводився серед цих пацієнтів, показав тромбоцитопенію 3-го ступеня у близько 3 % циклів та тромбоцитопенію 4-го ступеня у < 1 % циклів.

Анемія. Анемія розвивалась у 93 % та 94 % хворих, які були на монотерапії та комбінованій терапії відповідно. Відсоток пацієнтів, які мали анемію до початку лікування, складав 46 % та 35 % відповідно. Аналіз рівня еритроцитів у пацієнтів усередині кожного циклу (на цикл), який проводився серед пацієнтів з режимом монотерапії, показав анемію 3-го ступеня у близько 3 % циклів та анемію 4-го ступеня у <1 % циклів.

 

Гепатобіліарна система.

Підвищення рівня АЛТ/АСТ. Медіана часу досягнення максимального рівня АСТ та АЛТ склала 5 днів. У більшості випадків ця токсичність знижувалась до 1 ступеня або зникала до 14-15 дня. Аналіз циклу, який проводився серед пацієнтів з режимом монотерапії, показав

3 ступінь підвищення АСТ та АЛТ у 12 % та 20 % циклів, відповідно. 4-й ступень підвищення АСТ та АЛТ спостерігався в 1 % та 2 % циклів відповідно. У більшості випадків ця токсичність знижувалась до 1-го ступеня або до рівня на початку лікування протягом 15 днів, і лише в <2 % циклів для її нормалізації потрібно було понад 25 днів. Підвищення рівнів АЛТ та АСТ не дотримувалось кумулятивної моделі, але показало тенденцію у напрямку до менш тяжких підвищень через деякий час.

Гіпербілірубінемія. Максимальна концентрація білірубіну досягалась приблизно через тиждень після початку підвищення рівня білірубіну і нормалізувалась через два тижні від початку підвищення.

Клінічні прояви тяжкого ураження печінки та симптомів, що включали жовтяницю, гепатомегалію та біль у ділянці печінки, спостерігались рідко і не перевищували 1 % випадків. Смертність хворих через ураження печінки не перевищувала 1 % обох режимів.

 

Інші небажані реакції.

Підвищення рівня КФК та рабдоміоліз. Підвищення рівня КФК будь-якого ступеня спостерігалось у 23-26 % хворих обох режимів. Підвищення рівня КФК у сполученні з рабдоміолізом мали менше 1% хворих.

Алопеція. Алопеція спостерігалася приблизно у 3% хворих з режимом монотерапії, більшість випадків були 1-го ступеня.

 

Постмаркетинговий досвід.

Протягом постмаркетингового нагляду спостерігалось кілька випадків транссудації трабектедину з наступним некрозом тканин, що потребувало хірургічної обробки рани.

 

Передозування.

Дані про передозування трабектедину дуже обмежені. Основною очікуваною токсичністю є шлунково-кишкова токсичність, пригнічення кісткового мозку та гепатотоксичність. На даний час немає специфічного антидоту для трабектедину. У випадку передозування слід контролювати стан хворого і за необхідності проводити симптоматичну підтримуючу терапію.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Клінічних даних про застосування препарату під час вагітності недостатньо. Однак, виходячи з відомого механізму дії, застосування трабектедину під час вагітності може спричиняти серйозні вроджені дефекти. Трабектедин можна застосовувати під час вагітності тільки у випадку, крайньої необхідності. При застосуванні під час вагітності пацієнтку слід поінформувати про потенційний ризик для плода і слід ретельно контролювати її стан. При застосуванні трабектедину наприкінці вагітності потрібно ретельно контролювати можливі небажані реакції у новонароджених.

Жінки дітородного віку повинні користуватися ефективними засобами контрацепції у період лікування і протягом 3 місяців після лікування та повинні негайно повідомити лікарю про настання вагітності.

При розвитку вагітності під час лікування слід розглянути можливість проведення генетичної консультації. Генетична консультація рекомендована хворим, які хочуть мати дітей після лікування.

Не відомо, чи виділяється трабектедин у грудне молоко. Виділення трабектедину у молоко на тваринах не досліджувалось. Годування груддю протипоказано в період лікування і протягом 3 місяців після нього.

 

Діти.

Безпечність та ефективність трабектедину у дітей ще не встановлена. Тому цей препарат не слід застосовувати дітям, доки не будуть отримані додаткові дані.

 

Особливості застосування.

Приготування розчину.

Приготування для внутрішньовенного введення.

Використовуються відповідні методи асептики. Для проведення інфузії Йонделіс розчиняють і розводять. При застосуванні у комбінації центральний венозний катетер слід промити розчином глюкози для ін’єкцій 50 мг/мл (5 %) після застосування ПЛД та перед застосуванням Йонделісу. Застосування будь-якого іншого розчинника крім розчину глюкози для ін’єкцій   50 мг/мл (5 %) може призвести до преципітації ПЛД (див. Інструкцію для медичного застосування пегилірованого ліпосомального доксорубіцину).

Вміст кожного флакона з 1 мг трабектедину розчиняють у 20 мл стерильної води для ін’єкцій. Одержаний розчин має концентрацію 0,05 мг/мл і призначений для одноразового введення.

Вміст кожного флакона з 0,25 мг трабектедину розчиняють у 5 мл стерильної води для ін’єкцій. Одержаний розчин має концентрацію 0,05 мг/мл і призначений для одноразового введення.

 

Інструкції для розчинення.

У флакон за допомогою шприца вводять 20 мл стерильної води для ін’єкцій. Струшують флакон до повного розчинення. Одержаний розчин прозорий, безбарвний або злегка жовтуватий без видимих часточок.

Одержаний розчин містить 0,05 мг/мл трабектедину. Вимагає розведення і призначений для одноразового введення.

 

Інструкції для розведення.

Для розведення розчину використовують розчин хлориду натрію 9 мг/мл (0,9 %) для інфузій або розчин глюкози для інфузій 50 мг/мл (5 %).

Об’єм розчину розраховують за формулою:

 

Об’єм (мл) = ППТ (м²) x індивідуальна доза (мг/м²)

                                               0,05 мг/мл

 

ППТ = площа поверхні тіла.

Для інфузій через центральний венозний катетер відповідну кількість розчину забирають з флакона і вносять в інфузійний мішок, що містить ≥ 500 мл розчинника (розчин хлориду натрію для інфузій 9 мг/мл (0,9 %) або розчин глюкози 50 мг/мл (5 %) для інфузій).

При неможливості інфузії у центральну вену і необхідності введення у периферичну вену, розчин вносять в інфузійний мішок, що містить ≥ 1000 мл розчинника (розчин хлориду натрію для інфузій 9 мг/мл (0,9 %) або розчин глюкози 50 мг/мл (5 %) для інфузій).

Перед введенням парентеральні розчини візуально перевіряють на відсутність часточок.

 

Інструкції щодо поводження з препаратом та його утилізації.

Йонделіс – це цитотоксичний протипухлинний препарат і, як і у випадку інших токсичних речовин, при поводженні з ним слід виявляти обережність. Слід виконувати процедури щодо правильного поводження та знищення цитотоксичних препаратів. Персонал має бути навчений методикам правильного розчинення та розведення препарату і повинен користуватися захисними засобами, включаючи маску, рукавички та окуляри. Вагітним жінкам не можна працювати з цим препаратом.

У випадку потрапляння препарату на шкіру, слизові оболонки або в очі слід негайно промити місце контакту великою кількістю води.

Невикористаний препарат та відходи слід знищувати відповідно до місцевих вимог до знищення цитотоксичних медичних засобів.

Йонделіс не виявляє несумісності з полівінілхлоридом і поліетиленом інфузійних мішків і трубок, а також титаном внутрішньосудинних катетерів.

 

Порушення функції печінки.

Для початку застосування Йонделісу хворі мають задовольняти критерії функції печінки. Оскільки при печінковій недостатності рівень системної дії трабектедину, можливо, посилюється, і ризик гепатотоксичності може підвищуватися, то за хворими з клінічно значним ураженням функції печінки, наприклад, активним хронічним гепатитом, слід ретельно наглядати і коригувати дозу при необхідності. У пацієнтів з підвищеним рівнем білірубіну на початку циклу лікування трабектедином проводити не можна.

 

Порушення функції нирок.

Перед початком і протягом лікування слід контролювати кліренс креатиніну. Трабектедин не можна застосовувати хворим з кліренсом креатиніну < 30 мл/хв при режимі монотерапії або хворим з кліренсом креатиніну < 60 мл/хв.

 

Нейтропенія, тромбоцитопенія.

При застосуванні трабектедину дуже часто розвивається нейтропенія та тромбоцитопенія 3-го і 4-го ступеня. Слід проводити повний аналіз крові, включаючи фракції тромбоцитів, щотижнево протягом перших двох циклів і потім один раз між циклами. При розвитку лихоманки хворому необхідно негайно звернутися до лікаря. У такому випадку слід негайно вжити підтримуючі заходи.

Йонделіс не слід призначати пацієнтам з нейтропенією менше 1500/мкл і тромбоцитопенією менше 100000/мкл. При розвитку тяжкої нейтропенії (менше 500/мкл) протягом 5 днів, яка супроводжується лихоманкою або інфекцією рекомендується зменшити дозу.

 

Нудота і блювання.

Усім хворим слід проводити премедикацію кортикостероїдами, наприклад, дексаметазоном. При необхідності можна застосовувати додаткові протиблювотні засоби.

 

Рабдоміоліз та сильне підвищення рівня КФК (>5 x ВМН).

Трабектедин не можна застосовувати хворим із КФК >2,5 x верхню межу норми. Рідко спостерігався рабдоміоліз, зазвичай за наявності мієлотоксичності, тяжкого порушення функції печінки або ниркової недостатності. При появі будь-якої з цих форм токсичності, а також м’язової слабкості або болю у м’язах слід контролювати стан хворого. При появі рабдоміолізу слід розпочати підтримуючу терапію, наприклад, навантаження рідиною, залуження сечі та діаліз залежно від показань. Застосування Йонделісу припиняють до повного одужання хворого.

Слід виявляти обережність при застосуванні трабектедину одночасно з препаратами, що здатні спричиняти рабдоміоліз (наприклад, статини), оскільки при цьому може підвищуватися ризик розвитку рабдоміолізу.

 

Зміна показників функції печінки.

При монотерапії та комбінованій терапії у більшості пацієнтів спостерігається оборотне гостре підвищення рівня аспартатамінотрансферази (АСТ) та аланінамінотрансферази (АЛТ). Йонделіс не можна вводити хворим з підвищеним рівнем білірубіну на початку циклу. Хворим з підвищеним рівнем АСТ, АЛТ та лужної фосфокінази між циклами може бути необхідним зниження дози.

 

Реакції у місці введення.

Рекомендується проводити інфузію строго через центральний венозний катетер. При введенні трабектедину у периферичні вени можуть розвинутися потенційно тяжкі реакції у місці введення.

Транссудація трабектедину може спричинити розвиток некрозу тканин, що потребує хірургічної обробки. Специфічного антидоту при проникненні трабектедину у тканини не існує.

 

Інші.

Слід уникати одночасного застосування Йонделісу із сильними інгібіторами ферменту CYP3A4. Якщо це неможливо, слід ретельно контролювати розвиток токсичності та при необхідності знизити дозу трабектедину.

Слід виявляти обережність при застосуванні трабектедину одночасно з препаратами, що виявляють гепатотоксичну дію, оскільки при цьому підвищується ризик гепатотоксичності.

Одночасне застосування трабектедину та фенітоїну може знижувати абсорбцію фенітоїну, що призводить до посилення конвульсій. Не рекомендується застосування комбінації трабектедину з фенітоїном або живою атенуйованою вакциною. Одночасне застосування трабектедину з вакциною жовтої лихоманки особливо протипоказане.

Слід уникати застосування алкоголю в період лікування трабектедином.

Лікарський засіб містить калію менше 1 ммоль (39 мг) на флакон.

 

 

Застосування у чоловіків.

Чоловіки, здатні до зачаття, повинні користуватися ефективними засобами контрацепції у період лікування і протягом 5 місяців після лікування.

Трабектедин може чинити генотоксичну дію. Перед початком лікування слід проконсультувати хворого щодо доцільності консервації сперми через можливість розвитку необоротної імпотенції при застосуванні Йонделісу.

Генетична консультація рекомендована хворим, які хочуть мати дітей після лікування.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Досліджень впливу трабектедину на здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами не проводилось. Однак, слабкість та/або астенія може з’являтися при застосуванні трабектедину. Пацієнтам з такими симптомами не можна керувати автомобілем та працювати з технікою.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Вплив інших препаратів на трабектедин.

Дослідженнях in vivo не проводились. Оскільки трабектедин метаболізується в основному CYP3A4, одночасне застосування інгібіторів цього ферменту, наприклад, кетоконазолу, флуконазолу, ритонавіру, кларитроміцину або апрепітнату може знижувати метаболізм та підвищувати концентрацію трабектедину. При необхідності таких комбінацій слід ретельно контролювати розвиток токсичності. Застосування індукторів цього ферменту, наприклад, рифампіцину, фенобарбіталу, препаратів звіробою, може збільшувати системний розподіл трабектедину.

Слід уникати застосування алкоголю в період лікування трабектедином внаслідок гепатотоксичності препарату.

Доклінічні дослідження показали, що трабектедин є субстратом P-gp. Одночасне застосування інгібіторів P-gp, наприклад, циклоспорину та верапамілу, може змінювати розподіл та/або виведення трабектедину. Значення цієї взаємодії, наприклад, для розвитку токсичності щодо ЦНС, не встановлено. У таких випадках слід дотримуватися обережності.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії. Трабектедин зв’язується з малою боріздкою ДНК, спіраль ДНК згинається у бік великої боріздки. Це запускає каскад процесів, що впливають на фактори транскрипції ДНК, білки, що зв’язуються з ДНК, і механізми репарації ДНК, що призводить до порушення клітинного циклу. Трабектедин справляє антипроліферативну дію in vitro та in vivo у низці культур клітин пухлин людини та в експериментальних пухлинах, включаючи саркому, рак молочної залози, недрібноклітинний рак легень, рак яєчника та меланому.

Фармакокінетика.

Рівень системної дії трабектедину після введення внутрішньовенної інфузії з постійною швидкістю пропорційний уведеній дозі включно до дози 1,8 мг/м². Фармакокінетика трабектедину відповідає багатокамерній моделі розподілу з періодом напіввиведення у термінальній фазі виведення 175 годин. При введенні 1 раз на 3 тижні накопичення препарату у плазмі крові не виявлено.

Після внутрішньовенного введення трабектедин демонструє великий об’єм розподілу, що узгоджується з широким розподілом по периферичних тканинах та зв’язуванням з білками плазми (від 94 до 98 % трабектедину у плазмі зв’язаний з білками). Об’єм розподілу трабектедину у врівноваженому стані у людини перевищує 5000 л.

Ізофермент 3А4 системи цитохрому Р450 є головним ізоферментом, здатним до оксидації трабектедину у клінічно значущих концентраціях. Не можна виключати внесок інших ферментів системи цитохрому Р450 у метаболізмі трабектедину. Трабектедин не індукує і не пригнічує основні ферменти цитохрому Р450.

Ниркова елімінація незміненого трабектедину у людей низька (менше 1 %). Кінцевий період напіввиведення довгий (популяційне значення фази кінцевої елімінації: 180 годин). Середня кількість (SD) радіоактивності склала 58 % (17 %) та 5,8 % (1,73 %) від уведеної дози у калі та сечі відповідно після введення радіоактивно міченого трабектедину онкологічним хворим. Виходячи з популяційної оцінки кліренсу плазми трабектедину (31,5 л/год) та коефіцієнта кров/плазма (0,89), кліренс трабектедину у цільній крові складає близько 35 л. Ця величина становить приблизно половину кровотоку через печінку людини. Таким чином, коефіцієнт екстракції трабектедину може бути обґрунтовано помірним. Значення кліренсу трабектедину у плазмі крові одного хворого досягає 49 %, а у різних хворих – 28 %.

Популяційний аналіз фармакокінетики показав, що при одночасному застосуванні трабектедину та ПЛД кліренс трабектедину у плазмі крові знизився на 31 %; одночасне застосування з трабектедином не впливало на фармакокінетику ПЛД.

Особливі категорії хворих. Популяційний аналіз фармакокінетики показав, що кліренс трабектедину у плазмі крові не залежить від віку (19-83 років), статі хворих, маси тіла          (36-148 кг) або площі поверхні тіла (0,9-28 м²). Аналіз обмеженої кількості пацієнтів показав, що расова приналежність та етнічне походження не буде мати клінічно важливого впливу на показник фармакокінетики трабектедину.

Пацієнти з порушенням функції нирок (нирковою недостатністю). Немає суттєвого впливу на функцію нирок, що визначалась за кліренсом креатиніну, на фармакокінетику трабектедину в діапазоні (³ 30,3 мл/хв), що був у учасників клінічних досліджень. Для хворих із кліренсом креатиніну менше 30,3 мл/хв даних немає. Низький вміст (<9 % у всіх хворих) радіоактивності у сечі після одноразового введення ¹⁴С-трабектедину дозволяє припустити, що порушення функції нирок мало впливає на виведення трабектедину та його метаболітів.

Пацієнти з порушеннями функції печінки (печінковою недостатністю).

Популяційний аналіз показав відсутність зв’язку між концентрацією печінкових ферментів у сироватці крові та кліренсом плазми трабектедину, системний розподіл трабектедину може збільшуватись у пацієнтів з порушенням функції печінки. Слід ретельно контролювати розвиток токсичності при застосуванні трабектедину у хворих із порушенням функції печінки.

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: білий або майже білий ліофілізований порошок.

 

Термін придатності. 3 роки.

 

Умови зберігання. Зберігати при температурі від 2 до 8 ºC.

Після розчинення хімічна і фізична стабільність препарату зберігається 30 годин при температурі, що не перевищує 25 ºС. З мікробіологічної точки зору розчин слід розводити і використовувати негайно. В іншому випадку термін та умови зберігання розчину залишаються на розсуд користувача, але в нормі не повинні перевищувати 24 години при зберіганні при       2 – 8 ºC, якщо розчинення не відбувалось у контрольованих і перевірених асептичних умовах.

 

 

 

Упаковка. Флакон зі скла місткістю по 0,25 мг або 1 мг з пробкою з бромбутилового каучуку та алюмінієвою кришкою в картонній пачці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник.

Бакстер Онколоджі ГмбХ, Німеччина. Baxter Oncology GmbH, Germany.

Янссен Фармацевтика Н.В., Бельгія. Janssen Pharmaceutica N.V., Belgium.

 

Місцезнаходження.

Бакстер Онколоджі ГмбХ, Кантштрассе 2, 33790 Халле/Вестфален, Німеччина.

Янссен Фармацевтика Н.В., Турнхоутсевег 30, В-2340 Беерсе, Бельгія.