ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
КАМПТЕРА
Склад.
Діюча речовина: Irinotecan;
1 мл концентрату містить іринотекану гідрохлориду (у вигляді тригідрату) 20 мг;
допоміжні речовини: сорбіт (Е 420), кислота молочна, вода для ін'єкцій.
Лікарська форма.
Концентрат для приготування розчину для інфузій.
Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби.
Код АТС L01X Х19.
Клінічні характеристики.
Показання.
Метастатичний рак товстої або прямої кишки, що рецидивував або прогресував після терапії з застосуванням 5-фторурацилу;
Попередньо нелікований метастатичний рак товстої кишки або прямої кишки.
Протипоказання.
- Підвищена чутливість до іринотекану або інших компонентів препарату.
- Неспецифічний виразковий коліт та/або порушення кишкової прохідності.
- Виражене пригнічення кровотворення в кістковому мозку.
- Рівень білірубіну в сироватці крові перевищує більш, ніж в 1,5 раза верхню межу норми.
- Загальний стан хворого, оцінений за шкалою Карновського менше 50 %.
- Вагітність або період годування груддю.
Спосіб застосування та дози.
Іринотекан слід вводити у вигляді розчину для внутрішньовенних інфузій протягом 30-90 хв. Камптотекан перед інфузією повинен бути розчинений у 5% розчині глюкози (бажано) або 0,9 % розчині натрію хлориду для ін’єкцій для досягнення кінцевої концентрації 0,12-2,8 мг/мл.
Режим дозування при монотерапії
Ці режими дозування можуть використовуватися для лікування пацієнтів з вищезазначеними формами раку.
Початкова доза. Режим щотижневого дозування. Рекомендована початкова доза для монотерапії Камптотеканом становить 125 мг/м2. Нижча початкова доза (наприклад 100 мг/м2) може бути рекомендована в таких випадках: пацієнти віком 65 років і старші, попередня екстенсивна променева терапія, статус тяжкості 2, підвищений рівень білірубіну або рак шлунка. Лікування слід проводити шляхом повторних 6-тижневих циклів, що включають у себе щотижневе лікування протягом 4 тижнів з подальшою перервою на 2 тижні.
Режим дозування один раз на 2 тижні. Звичайна рекомендована початкова доза Камптотекану становить 250 мг/м2 кожні 2 тижні шляхом внутрішньовенної інфузії. Нижча початкова доза (наприклад 200 мг/м2) може бути рекомендована в таких випадках пацієнти віком 65 років і старші, попередня екстенсивна променева терапія, статус тяжкості 2, підвищений рівень білірубіну або рак шлунка.
Режим дозування один раз на 3 тижні. Звичайна рекомендована доза Камптотекану для режиму дозування один раз на 3 тижні становить 350 мг/м2. Нижча початкова доза (наприклад 300 мг/м2) може бути рекомендована в таких випадках пацієнти віком 65 років і старші, попередня екстенсивна променева терапія, статус тяжкості 2, підвищений рівень білірубіну або рак шлунка.
Спеціальні групи.
Пацієнти з порушеною функцією печінки. Режим монотерапії щотижневий.
Для пацієнтів з порушенням функції печінки рекомендовані такі початкові дози:
при концентрації загального білірубіну в сироватці крові в 1,5-3 рази вище верхньої межі норми, при концентрації АТЛ/АСТ у сироватці крові в ≤5 разів вище верхньої межі норми початкова доза становить 60 мг/м2;
при концентрації загального білірубіну в сироватці крові в 3,1-5 разів вище верхньої межі норми, при концентрації АТЛ/АСТ у сироватці крові в ≤5 разів вище верхньої межі норми початкова доза становить 50 мг/м2;
при концентрації загального білірубіну в сироватці крові в <1,5 разів вище верхньої межі норми, при концентрації АТЛ/АСТ у сироватці крові в 5,1-20 разів вище верхньої межі норми початкова доза становить 60 мг/м2;
при концентрації загального білірубіну в сироватці крові в 1,5-5 разів вище верхньої межі норми, при концентрації АТЛ/АСТ у сироватці крові в 5,1-20 разів вище верхньої межі норми початкова доза становить 40 мг/м2.
Початкова доза для пацієнтів з порушенням функції печінки. Режим монотерапії кожні 3 тижні:
при концентрації загального білірубіну в сироватці крові в 1,5-3 рази вище верхньої межі норми початкова доза становить 200 мг/м2;
при концентрації загального білірубіну в сироватці крові в >3 рази вище верхньої межі норми застосування препарату не рекомендується (безпека і фармакокінетика іринотекану при застосуванні кожні 3 тижні, не були визначені для пацієнтів, в яких білірубін >3 рази перевищував верхню межу норми, тому даний режим не може бути рекомендований для таких пацієнтів).
Пацієнти з порушеною функцією нирок.
Дослідження в цій популяції не проводилися. Тому при лікуванні пацієнтів з порушеною функцією нирок препарат слід застосовувати з обережністю. Іринотекан не рекомендується призначати пацієнтам, які знаходяться в діалізі.
Режим комбінованої терапії.
Початкова доза
Іринотекан у комбінації з 5-фторурацилом (5-ФУ) і лейковорином. Камптотекан у комбінації з 5-фторурацилом (5-ФУ) і лейковорином рекомендується для лікування хворих на метастатичний колоректальний рак.
Рекомендована початкова доза Камптотекану становить 125 мг/м2, 500 мг/м2
5-фторурацилу і 20 мг/м2 лейковорину. Нижчі початкові дози Камптотекану (наприклад 100 мг/м2) і 5-ФУ (наприклад 400 мг/м2) можуть бути рекомендовані у таких випадках: пацієнти віком 65 років і старші, попередня екстенсивна променева терапія, статус тяжкості 2, підвищений рівень білірубіну або рак шлунка. Лікування слід проводити шляхом повторних 6-тижневих циклів, що включають у себе щотижневе лікування протягом 4 тижнів з подальшою перервою на 2 тижні.
Тривалість лікування.
Для режимів монотерапії та комбінованої терапії лікування додатковими циклами Камптотекану може бути продовжено на невизначений термін у пацієнтів, в яких досягається позитивна реакція з боку пухлини, або пацієнтів, в яких пухлина залишається стабільною. Необхідно ретельно контролювати пацієнтів щодо токсичності. А у випадку виникнення токсичних проявів, нечутливих до модифікації дози і звичайно підтримуючого лікування, терапію слід припинити.
Рекомендовані модифікації дози режиму монотерапії.
Не слід розпочинати новий цикл терапії, доки кількість гранулоцитів не відновиться до ≥ 1 500/мм3, а кількість тромбоцитів – до ≥ 100 000/мм3 і повністю не припиниться діарея, пов’язана з попереднім лікуванням. Слід припинити лікування на 1-2 тижні для лікування інтоксикації, спричиненої хіміотерапією. Якщо пацієнт не видужав після 2-тижневої перерви, необхідно припинити застосування Камптотекану (див. таб. 1).
Таблиця 1. Рекомендовані модифікації дози для режиму монотерапії
|
Рівень токсичності НІР (загальні критерії токсичності Національного інституту раку) (значення)
|
Протягом циклу лікування (щотижнево)
|
|
Немає токсичності
|
Підтримувати рівень дози
|
|
Нейтропенія
|
|
|
1. 1 500 до 1999/мм3
|
Підтримувати рівень дози
|
|
2. 1 000 до 1 499/мм3
|
↓ на 25 мг/м2
|
|
3. 500 до 999/мм3
|
Пропустити дозу, потім ↓ на 25 мг/м2, коли повернеться до ≤
стадії 2
|
|
4. < 500/мм3
|
Пропустити дозу, потім ↓ на 50 мг/м2, коли повернеться до ≤
стадії 2
|
|
Пропасниця, що супроводжується нейтропенією (4-й рівень нейтропенії і ≥ 2-го рівня пропасниці)
|
Пропустити дозу, після корекції стану ↓ на 50 мг/м2
|
|
Інші гематологічні симптоми токсичності
|
Модифікація дози при лейкопенії, тромбоцитопенії і анемії протягом циклу терапії і на початку наступного циклу також ґрунтується на НІР-критеріях токсичності і подібна до рекомендацій при нейтропенії
|
|
Діарея (частота випорожнення)
|
|
|
1. На 2-3 рази/добу > частоти до початку курсу
|
Підтримувати рівень дози
|
|
2. На 4-6 разів/добу > частоти до початку курсу
|
↓ на 25 мг/м2
|
|
3. На 7-9 разів/добу > частоти до початку курсу
|
Пропустити дозу, потім ↓ на 25 мг/м2 , коли відновиться до
≤ рівня 2
|
|
4. На ≥10 разів/добу > частоти до початку курсу
|
Пропустити дозу, потім ↓ на 50 мг/м2, коли відновиться до
≤ рівня 2
|
|
Інші негематологічні симптоми токсичності (за винятком алопеції, анорексії і астенії)
|
|
|
1 рівень
|
Підтримувати рівень дози
|
|
2 рівень
|
↓ на 25 мг/м2
|
|
3 рівень
|
Пропустити дозу, потім ↓ на 25 мг/м2, коли відновиться до
≤ рівня 2
|
|
4 рівень
|
Пропустити дозу, потім ↓ на 50 мг/м2, коли відновиться до стадії
≤ стадії 2
|
|
Рівень токсичності НІР (загальні критерії токсичності Національного інституту раку) (значення)
|
На початку наступного циклу лікування (після адекватної терапії) в порівнянні зі стартовою дозою в попередньому циклі лікування (всі модифікації дози грунтуються на найгірших попередніх проявах токсичності)
|
|
|
Щотижнево
|
Кожні 2-3 тижні
|
|
Немає токсичності
|
↑ на 25 мг/м2 до максимальної дози 150 мг/м2
|
|
|
Нейтропенія
|
|
|
|
1. 1 500 до 1 999/мм3
|
Підтримувати рівень дози
|
Підтримувати рівень дози
|
|
2. 1 000 до 1 499/мм3
|
Підтримувати рівень дози
|
Підтримувати рівень дози
|
|
3. 500 до 999/мм3
|
↓ на 25 мг/м2
|
↓ на 50 мг/м2
|
|
4. < 500/мм3
|
↓ на 50 мг/м2
|
↓ на 50 мг/м2
|
|
Пропасниця, що супроводжується нейтропенією (4-й рівень нейтропенії і ≥ 2-го рівня пропасниці)
|
↓ на 50 мг/м2
|
↓ на 50 мг/м
|
|
Інші гематологічні симптоми токсичності
|
|
|
|
Діарея (частота випорожнення)
|
|
|
|
1. На 2-3 рази/добу > частоти до початку курсу
|
Підтримувати рівень дози
|
Підтримувати рівень дози
|
|
2. На 4-6 разів/добу > частоти до початку курсу
|
Підтримувати рівень дози
|
Підтримувати рівень дози
|
|
3. На 7-9 разів/добу > частоти до початку курсу
|
↓ на 25 мг/м2
|
↓ на 50 мг/м2
|
|
4. На ≥10 разів/добу > частоти до початку курсу
|
↓ на 50 мг/м2
|
↓ на 50 мг/м2
|
|
Інші негематологічні симптоми токсичності (за винятком алопеції, анорексії і астенії)
|
|
|
|
1 рівень
|
Підтримувати рівень дози
|
Підтримувати рівень дози
|
|
2 рівень
|
↓ на 25 мг/м2
|
↓ 50 мг/м2
|
|
3 рівень
|
↓ на 25 мг/м2
|
↓ 50 мг/м2
|
|
4 рівень
|
↓ на 50 мг/м2
|
↓ 50 мг/м2
|
Рекомендовані модифікації дози для комбінованого режиму: Камптотекан, 5-ФУ і лейковорин
У пацієнтів необхідно відновити функцію кишечника до рівня, що передував лікуванню, без потреби в призначенні проносних засобів щонайменше протягом 24 годин перед наступним призначенням хіміотерапії. Не слід розпочинати новий цикл терапії, доки кількість гранулоцитів не відновиться до >1 500/мм3 кількість тромбоцитів — до >100 000/мм3 і не зникне діарея, пов'язана з лікуванням. Слід припинити хіміотерапію на 1-2 тижні для лікування інтоксикації, пов'язаної з хіміотерапією. Якщо пацієнт не видужав після 2-тижневої перерви, слід розглянути питання про припинення застосування Камптотекану (див. таб. 2).
Таблиця 2. Рекомендовані модифікації дози для комбінованого режиму: Камптотекану, 5-ФУ і лейковорин.
|
Рівень токсичності НІР (значення)
|
Протягом циклу лікування
|
На початку наступного циклу
лікування
|
|
Немає токсичності
|
Підтримувати рівень дози
|
Підтримувати рівень дози
|
|
Нейтропенія
|
|
|
|
1. 1 500 до 1 999/мм3
|
Підтримувати рівень дозиа
|
Підтримувати рівень дозиа
|
|
2. 1 000 до 1 499/мм3
|
↓ на 1 рівень дозиб
|
Підтримувати рівень дозиб
|
|
3.500 до 999/мм3
|
Пропустити дозу, потім ↓ на 1 рівень дози, коли відновиться до ≤ рівня 2
|
↓ на 1 рівень дозиб
|
|
4. < 500/мм3
|
Пропустити дозу, потім ↓ на 2 рівні дози, коли відновиться до ≤ рівня 2б
|
↓ на 2 рівні дозиб
|
|
Пропасниця, що супроводжується нейтропенією (4-й рівень нейтропенії і ≥ 2-го рівня пропасниці)
|
Пропустити дозу, після корекції стану ↓ на 2 рівні дозиб
|
↓ на 2 рівні дозиб
|
|
Інші гематологічні симптоми токсичності
|
Модифікації дози при лейкопенії і тромбоцитопенії протягом циклу лікування і на початку наступного циклу терапії також грунтуються на критеріях токсичності і подібні до рекомендацій для нейтропенії
|
|
Діарея (частота випорожнення)
|
|
|
|
1. На 2-3 рази/добу > частоти до початку курсу
|
Пропустити дозу, доки не відновиться до початкового рівня (ПР), потім дати ту ж саму дозу
|
Підтримувати рівень дози
|
|
2. На 4-6 разів/добу > частоти до початку курсу
|
Пропустити дозу, потім ↓ на 1 рівень дози, коли відновиться до ПР
|
Підтримувати рівень дози
|
|
3. На 7-9 разів/добу > частоти до початку курсу
|
Пропустити дозу, потім ↓ на 1 рівень дози, коли відновиться до ПР
|
↓ на 1 рівень дози
|
|
4. На ≥10 разів/добу > частоти до початку курсу
|
Пропустити дозу, потім ↓ на 2 рівні дози, коли відновиться до ПР
|
↓ на 2 рівні дози
|
|
Інші негематологічні симптоми токсичності (за винятком алопеції, анорексії і астенії)
|
|
|
1 рівень
|
Підтримувати рівень дози
|
Підтримувати рівень дози
|
|
2 рівень
|
Пропустити дозу, потім ↓ на 1 рівень дози, коли відновиться до ≤ рівня 1
|
Підтримувати рівень дози
|
|
3 рівень
|
Пропустити дозу, потім ↓ на 1 рівень дози, коли відновиться до ≤ рівня 2
|
↓ на 1 рівень дози
|
|
4 рівень
|
Пропустити дозу, потім ↓ на 2 рівні дози, коли відновиться до ≤ рівня 2
|
↓ на 2 рівні дози
|
| |
|
|
|
|
При мукозитах/стоматитах зменшують дозу лише 5-фторурацилу, але не Камптотекану
|
а- відповідно до стартової дози попереднього циклу лікування;
б- Камптотекан – 1 рівень зменшення дози становить 25 мг/м2 ; 5-фторурацил – 1 рівень зменшення дози становить 100 мг/м2; доза лейковорину залишається 20 мг/м2.
Побічні реакції.
Дані побічних ефектів екстенсивно накопичувалися та аналізувалися для програми досліджень при метастатичному колоректальному раку, що рецидивує або прогресує після терапії на основі 5-ФУ (друга черга), і представлені нижче. Очікується, що побічні ефекти для інших призначень будуть подібними до таких при колоректальному раку другої черги. Побічні ефекти, що наведені у даному розділі стосуються іринотекану. Відсутні дані, щодо впливу інших препаратів на профіль безпеки іринотекану або навпаки.
Від 100 —до 125мг/ м2 режиму дозування монотерапії
Щотижневий режим дозування іринотекану був оцінений у пацієнтів з метастатичною карциномою товстого кишечника або прямої кишки, що рецидивувала або прогресувала після терапії 5-ФУ. Випадки смерті були, ймовірно, пов'язані з препаратом. Спостерігалася сукупність медичних явищ, що є відомими ефектами іринотекану (мієлосупресія, нейтропенічний сепсис без пропасниці, тонкокишкова непрохідність, накопичення рідини, стоматит, нудота, блювання, діарея і дегідратація). Пропасниця, що супроводжується нейтропенією, визначена за НІР як 4-та стадія нейтропенії і 2-га стадія пропасниці.
Первинними побічними діями, пов'язаними з препаратом, були діарея з/або без нудоти і/або
блювання; нейтропенія/лейкопенія з/або без діареї і/або пропасниця; нудота і/або блювання.
Протягом циклу лікування і для наступних циклів на основі індивідуальної переносимості
пацієнтам були проведені корекції дози іринотекану. Найбільш загальними причинами
зниження дози були пізня діарея, нейтропенія і лейкопенія.
Від 300— до 350-мг/м2 режиму дозування монотерапії один раз на 3 тижні
Хворі на метастатичний колоректальний рак, в яких хвороба прогресувала після попередньої терапії 5-ФУ, отримували іринотекан один раз кожні 3 тижні. Випадки смерті були потенційно пов'язані з лікуванням іринотеканом і віднесені відповідно до нейтропенічної інфекції, діареї 4-го ступеня і астенії.
Перелік побічних ефектів. Побічні ефекти, пов'язані із застосуванням препарату (рівень 1-4
НІР), які були виявлені більше, ніж у 10 % пацієнтів при режимом щотижневого дозування.
Порушення з боку травного тракту - пізня діарея, нудота, блювання, рання діарея, спазми
кишечнику/біль, анорексія, стоматит.
Порушення з боку кровоносної та лімфатичної системи — лейкопенія, анемія, нейтропенія.
Загальні порушення — астенія, пропасниця.
Порушення метаболізму і обміну речовин — зменшення ваги тіла, дегідратація.
Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини - алопеція.
Порушення з боку серцево-судинної системи — тромбоемболічні стани (включають стенокардію, артеріальний тромбоз, геморагічний та ішемічний інсульт, тромбофлебіт глибоких вен, емболію судин нижніх кінцівок, зупинку серця, інфаркт міокарда, ішемію міокарда, порушення периферичного кровообігу, емболію легеневих судин, раптову смерть, тромбофлебіт, тромбоз, порушення серцево-судинної системи).
Перелік побічних ефектів НІР 3-го і 4-го рівня, які спостерігалися в клінічних дослідженнях
режимів дозування щотижня й один раз кожні 3 тижні (N=620), наведений нижче:
Порушення з боку травного тракту — пізня діарея, нудота, спазми кишечника/біль.
Порушення з боку кровоносної та лімфатичної системи — лейкопенія, нейтропенія.
Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини - алопеція.
Побічні ефекти НІР 3-го і 4-го рівня, пов'язані із застосуванням препарату, які
спостерігалися у клінічних дослідженнях у 1-10 % пацієнтів:
Інфекції та інвазії - інфекція.
Порушення з боку травного тракту — блювання, рання діарея, запор, анорексія, мукозит.
Порушення з боку кровоносної та лімфатичної системи — анемія, тромбоцитопенія.
Загальні порушення — астенія, пропасниця, біль.
Порушення метаболізму і обміну речовин - дегідратація, гіповолемія.
Гепатобіліарні порушення — білірубінемія.
Дихальні, торакальні і медіастинальні порушення - диспное.
Зміни лабораторних показників - підвищений рівень креатиніну.
Побічні ефекти НІР 3-го і 4-го рівня, пов'язані із застосуванням препарату, які
спостерігалися в клінічних дослідженнях у менше, ніж 1 % хворих:
Інфекції та інвазії— сепсис.
Порушення травного тракту - захворювання прямої кишки, кандидоз травного тракту.
Порушення кровоносної та лімфатичної системи — пропасниця, нездужання.
Загальні порушення - астенія, пропасниця, біль.
Порушення метаболізму і обміну речовин — зменшення ваги, гіпокаліємія, гіпомагнеземія.
Порушення з боку шкіри і підшкірної клітковини - висипи.
Розлади нервової системи — розлади ходи, сплутаність свідомості, головний біль.
Серцеві розлади — гіпотензія, синкопе.
Розлади сечовивідної системи - інфекції сечовивідного тракту.
Розлади репродуктивної системи — біль у молочних залозах.
Зміна лабораторних показників — підвищений рівень лужної фосфатази, збільшення
активності у-глютамілтранспептидази (GGТР).
Повідомлено про такі додаткові випадки, пов'язані з препаратом у клінічних дослідженнях з
іринотеканом, які не задовольняють критерії, зазначені вище як у > 10 % 1-4—го рівня НІР,
або як 3-го і 4-го рівня НІР, пов'язаних з препаратом випадків: риніт, підвищене
слиновиділення, міоз, сльозотеча, підвищене потовиділення, гіперемія, брадикардія,
запаморочення, екстравазація, синдром лізису пухлини і утворення виразок товстого
кишечника.
Постреестраційні спостереження
Порушення з боку серцево-судинної системи
Випадки ішемії міокарда під час застосування ірінотекану спостерігалися переважно у
пацієнтів з існуючими супутніми серцевими захворюваннями, іншими відомими факторами
ризику серцевих захворювань або попередньої цитотоксичної хіміотерапії.
Порушення з боку травного тракту
Було повідомлено про нечасті випадки кишкової непрохідності, ілеусу, мегаколон або
шлунково-кишкової кровотечі і окремі випадки коліту, включаючи тифліт, ішемічний та
виразковий коліт. У деяких випадках коліт був ускладнений виразками, кровотечею, ілеусом
або інфекцією. Було відзначено випадки ілеусу без попереднього коліту, а також окремі
випадки перфорації кишечнику.
Спостерігались поодинокі випадки симптоматичного панкреатиту або зростання рівнів
панкреатичних ферментів.
Гіповолемія
Спостерігались окремі випадки порушення функції нирок і гострої ниркової недостатності,
загалом у пацієнтів, які інфікувались і/або які виснажені через тяжкі шлунково-кишкові
симптоми токсичності.
Були виявлені нечасті випадки ниркової недостатності, зниження тиску або недостатності
кровообігу в пацієнтів, які мали епізоди дегідратації, пов'язаної з діареєю і/або блюванням,
або сепсисом.
Порушення з боку імунної системи
Повідомлено про реакції гіперчутливості, включаючи тяжкі анафілактичні або
аиафілактоїдні реакції.
Порушення скелетно-м 'язової і сполучної тканини
Повідомлено про ранні ефекти, такі як м'язова контрактура або судоми і парестезія.
Порушення з боку респіраторного тракту
Інтерстиціальна хвороба легенів, представлена у вигляді легеневих інфільтратів, є нечастою
під час терапії іринотеканом. Повідомлено про ранні ефекти, такі як диспное.
Лабораторні показники
Повідомлено про окремі випадки гіпонатріємії, здебільшого пов'язаної з діареєю і
блюванням. Дуже рідко повідомлялося про транзиторне і від низького до середнього
підвищення рівнів трансаміназ (АСТ і АЛТ) за відсутності прогресуючих метастазів печінки.
Передозування.
Симптоми: нейтропенія, нудота, блювання, біль у животі, діарея. При появі першого епізоду рідких випорожнень потрібно призначити вживання великої кількості рідини, що містить електроліти, і негайно провести протидіарейну терапію (лоперамід 2 мг кожні 2 години). Цю терапію продовжують протягом 12 годин після останнього епізоду рідких випорожнень (але не більше 48 годин). Якщо діарея оцінюється як тяжка (понад 6 епізодів рідких випорожнень протягом доби або тяжкі тенезми), а також якщо супроводжується блюванням або пропасницею, хворого необхідно терміново госпіталізувати у відділення інтенсивної терапії, де провести комплексне лікування із застосуванням антибіотиків широкого спектра дії. При помірній або слабко вираженій діареї (менше 6 епізодів рідких випорожнень протягом доби і помірні тенезми), яка не ліквідується протягом перших 48 години, негайно починають застосування антибіотиків широкого спектра дії внутрішньо. При одночасному виникненні діареї і тяжкої нейтропенії слід негайно розпочати застосування антибіотиків широкого спектра дії внутрішньо. Не слід призначати лоперамід профілактично, в тому числі хворим, у яких діарея спостерігалась під час попередніх введень.
Прояви холінергічного синдрому (кон’юнктивіт, риніт, гіпотензія, вазодилатація, пітливість, озноби, нездужання, запаморочення, сльозо- і слинотеча) зрідка можуть мати тяжкий перебіг, але здебільшого мають транзиторний характер.
У випадку передозування пацієнта необхідно перевести у відділення інтенсивної терапії. Специфічний антидот невідомий.
Застосування в період вагітності або годування груддю.
Препарат протипоказаний для застосування під час вагітності та годування груддю.
Діти.
Безпека та ефективність застосування препарату Камптотекан у дітей не вивчалися, тому його не застосовують у педіатричній практиці.
Особливості застосування.
Як і відносно інших потенційно токсичних онкологічніх препаратів, при приготуванні розчину Камптотекану до інфузії потрібно бути обережним.
Рекомендовано застосування рукавичок. При потраплянні препарату на шкіру негайно вимийте її водою з милом. При потраплянні розчину Камптотекану на слизові оболонки негайно промийте її водою.
Препарат до інфузії потрібно ретельно оглянути з метою виявлення можливого вмісту чужорідних часток і зміни кольору.
Введення. Камптотекан слід вводити тільки під контролем лікаря, що має досвід застосування хіміотерапії в онкології. Відповідне лікування ускладнень можливе тільки при забезпеченні адекватної діагностики та стандартів терапії.
У нижчезазначених випадках Камптотекан призначається тільки в тому разі, коли очікуваний ефект від застосування препарату перевищує можливий ризик:
- лікування пацієнтів з наявністю факторів ризику, особливо з функціональним статусом за шкалою ВООЗ=2;
- у поодиноких випадках, коли пацієнти не дотримуються рекомендацій щодо запобігання виникненню побічних ефектів (зокрема за необхідності негайної та тривалої антидіарейної терапії разом з підвищеним вживаннім рідини). Такі пацієнти потребують ретельного клінічного контролю.
Холінергічні симптоми. У пацієнтів можуть спостерігатися холінергічні симптоми, зокрема риніт, підвищена слинотеча, міоз, сльозотеча, потовиділення, припливи (вазодилатація), брадикардія та гіперперистальтика, яка може спричинити спазми кишечника та ранню діарею (діарею, що виникає протягом 8 годин після введення Камптотекану). Ці симптоми можуть виникати під час або відразу післе введення Камптотекану, можуть бути пов’язані з антихолінестеразною активністю препарату та з більшою ймовірністю спостерігаються при застосуванні вищих доз. Для таких пацієнтів може бути доцільним терапевтичне або профілактичне введення 0.25-1 мг атропіну підшкірно або внутрішньовенно (крім випадків протипоказань до такого лікування).
Екстравазація. Хоча Камптотекан не чинить шкірно-наривної дії, слід запобігати процесу екстравазації. Для цього потрібен контроль місця інфузії з метою запобігання виникненню запалення. При виникненні екстравазації необхідно промити місце ін’єкції та прикласти до нього лід.
Печінка. У клінічних дослідженнях порушення активності печінкових ферментів
3-4-го ступеня згідно з критеріями загальної токсичності Національного інституту раку (HIP) спостерігалося менше, ніж 10 % пацієнтів. Зазвичай ці випадки спостерігаються за наявності печінкових метастазів та безпосередньо не пов’язані із застосуванням Камптотекану.
Кров. Камптотекан часто спричиняє нейтропенію, лейкопенію та анемію, що можуть бути тяжкими, тому препарат не слід застосовувати для лікування пацієнтів з тяжкими порушеннями функції кісткового мозку. Зрідка може спостерігатися виражена тромбоцитопенія. У клінічних дослідженнях частота нейтропенії 3-4-го ступеня за критеріями HIP достовірно частіше спостерігається у пацієнтів, які раніше отримували променеву терапію ділянок таза та живота. Більший ризик розвитку 3-4-го ступеня нейтропенії виявляється у пацієнтів з рівнями білірубіну в сироватці вище
1 мг/дл. Зв'язок частоти розвитку нейтропені 3-4-го ступеня із віком або статтю не встановлений.
Нейтропенічна пропасниця (при нейтропенії 4-го ступеня HIP та пропасниці ≥2 ступеня) зустрічається менше, ніж у 10% пацієнтів у клінічних дослідженнях. Однак описані летальні випадки, пов’язані із сепсисом унаслідок нейтропенії на фоні лікування Камптотеканом. Нейтропенічні ускладнення слід лікувати за допомогою антибіотиків. У випадках розвитку нейтропенічної пропасниці або зниження абсолютної кількості нейтрофілів менше 1000/ мм3 лікування Камптотеканом слід тимчасово припинити. При виникненні клінічно значущої нейтропенії слід зменшити дозу препарату.
Алергічні реакції. Рписані випадки розвитку алергічних реакцій, включаючи тяжкі анафілактичні/анафілактоїдні реакції.
Пізня діарея. Пізня діарея (зазвичай виникає більше ніж через 8 годин після застосування Камптотекану) може бути тривалою та призводити до зневоднення, електролітного дисбалансу або сепсису і може становити загрозу для життя. У клінічних дослідженнях при кожному з 3- тижневих курсів лікування середній термін виникнення пізньої діареї був 5 днів після інфузії Камптотекану. У клінічних дослідженнях при кожному з 1-тижневих курсів лікування середній термін виникнення пізньої діареї був 11 днів після інфузії Камптотекану. При стартовій тижневій дозі 125 мг/м2 середня тривалість пізньої діареї будь-якого ступеня становила 3 дні, а при діареї 3-4-го ступеня – 7 днів. Частота діареї 3-4-го ступеня була вища у пацієнтів старше 65 років. При цьому також спостерігалися виразка кишечника, часто з кровотечами.
Для лікування пізньої діареї слід застосовувати лоперамід при перших ознаках слабо оформленого чи рідкого випорожнення або прискорення випорожнення кишечника. Рекомендований для дорослих режим прийому лопераміду становить 4 мг у вигляді стартової дози та по 2 мг кожні 2 години до припинення діареї протягом щонайменше 12 годин. Вночі пацієнт повинен приймати 4 мг лопераміду кожні 4 години. Тривалість застосування лопераміду становить не менше 12 годин, але не більше 48 годин через ризик розвитку паралітичної непрохідності. Премедикація лоперамідом не рекомендована. Хворі з діареєю повинні перебувати під постійним наглядом, одержувати замісну терапію електролітами та рідиною у випадках зневоднення, і антибіотикотерапію у випадку непрохідності, пропасниці або тяжкої нейтропенії. Крім випадків застосування антибіотикотерапії госпіталізація необхідна в таких ситуаціях:
- діарея у поєднанні з пропасницею;
- тяжка діарея (що потребує внутрішньовенної гідратації);
- блювання у поєднанні з діареєю;
- діарея, що триває більше 48 годин, незважаючи на високодозову терапію лоперамідом.
Після першого етапу лікування наступна тижнева фаза хіміотерапії може проводитися тільки при стабілізації моторики кишечника за відсутності необхідності антидіарейної хіміотерапії не менше 24 годин після припинення діареї. При діареї 2-4—го ступеня слід зменшити дозу.
Камптотекан при наступній фазі лікування.
Хронічні захворювання кишечника та/або кишкова непрохідність. Камптотекан не слід призначати до повної ліквідації обструкції кишечнику.
Нудота і блювання. Камптотекан є еметогенним засобом. Нудота і блювання часто бувають тяжкими і виникають у ході або відразу після інфузії препарату. Премедикація противоблювотними засобами (антиеметики) повинна проводитися в день лікування за
30 хвилин до початку інфузії Камптотеканом, за необхідності можливо застосування антиеметиків і на подальших етапах лікування. Пацієнти з блюванням у поєднанні з пізньою діареєю повинні бути терміново госпіталізовані.
Нервова система. Іноді спостерігається запаморочення, що може бути симптомом ортостатичної гіпотензії у пацієнтів із зневодненням.
Нирки. Може спостерігатися підвищення сироваткового креатиніну або азоту сечовини.
Описані випадки гострої ниркової недостатності, зазвичай пов'язані з інфекційними
ускладненнями або зневодненням на фоні блювання та діареї. Також описані поодинокі
випадки ниркової дисфункції на фоні синдрому лізису пухлини.
Дихальна система. Описані випадки диспное 3-4—го ступеня. Невідомо, яка роль злоякісних захворювань легенів або попередніх легеневих захворювань у розвитку диспное. У ранніх дослідженнях у невеликої кількості пацієнтів описаний потенційно загрозливий для життя пульмонарний синдром із диспное, пропасницею та ретикулонодулярними проявами на рентгенограмі грудної клітки. Важко оцінити роль терапії Камптотекану у розвитку зазначеного синдрому, оскільки у цих пацієнтів також спостерігається рак легенів або попередні легеневі захворювання.
Зрідка спостерігається інтерстиціальна легенева патологія у вигляді легеневих інфільтратів, яка може мати летальні наслідки. Фактори ризику розвитку зазначеної патології включають попередні легеневі захворювання, застосування пневмотоксичних засобів, променевої терапії та колонієстимулюючого фактору. За наявності перелічених факторів ризику слід забезпечити постійний контроль розвитку респіраторних симптомів до та під час терапії Камптотеканом.
Інші перестороги. Оскільки зазначений препарат містить сорбітол, він протипоказаний при спадковій непереносимості фруктози.
Окремі популяції
Особи літнього віку. Для таких пацієнтів слід застосовувати спеціальні дозові рекомендації відповідно до обраного режиму дозування.
Печінкова недостатність. У пацієнтів з гіпербілірубінемією кліренс Камптотекану знижується і, відповідно, зростає ризик гепатотоксичності. Застосування Камптотекану у вигляді монотерапії у пацієнтів з концентраціями загального білірубіну сироватки, що втричі перевищують визначену верхню межу норми згідно з дозовою схемою одноразово кожні 3 тижні, не досліджувалося. Функції печінки слід контролювати до початку лікування та потім щомісячно, а також за клінічними показаннями.
Променева терапія. У пацієнтів, які раніше отримували променеву терапію ділянок таза та живота, зростає ризик мієлосупресії при застосуванні Камптотекану. При лікуванні таких пацієнтів слід бути дуже обережними. Для цих пацієнтів слід застосовувати спеціальні добові рекомендації відповідно до обраного режиму дозування.
Функціональний стан. У пацієнтів з поганим функціональним статусом зростає ризик
побічних ефектів при застосуванні Камптотекану. Спеціальні рекомендації для пацієнтів з функціональним статусом 2 згідно з критеріями Східної об'єднаної групи з онкології (СОГО) слід застосовувати відповідно до обраного режиму дозування. Пацієнтам з функціональним статусом 3 та 4 застосування Камптотекану протипоказано. У пацієнтів, які отримували Камптотекан /5-фторурацил/лейковорин або
5- фторурацил/лейковорин у порівняльних клінічних дослідженнях, вищі показники госпіталізації, нейтропенічної пропасниці, тромбоемболій, припинення першого циклу лікування та ранньої смерті були вище у пацієнтів з початковим функціональним статусом 2, в порівнянні з пацієнтами із статусом 0 та 1.
Рак шлунка. У хворих на рак шлунка зростає ризик мієлосупресії та інших проявів
токсичності при лікуванні Камптотеканом. Для лікування таких пацієнтів слід застосовувати нижчі стартові дози препарату.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.
Пацієнтів треба поінформувати про можливість запаморочення або розладів зору протягом 24 годин після інфузії Камптотекану і рекомендувати відмовитися від керування автомобілем і роботи з потенційно небезпечними механізмами, якщо такі симптоми виявляються.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Блокатори нервово-м’язової провідності. Взаємодія між Камптотеканом та нервово-м’язовової передачі не може бути виключена. Оскільки Камптотекан має антихолінестеразну активність, можливе збільшення тривалості нервово-м’язової блокади при застосуванні суксаметонію, а також можлива антагоністична взаємодія щодо нервово-м’язової передачі при одночасному застосуванні з недополяризуючими міорелаксантами.
Протипухлинні засоби. Побічні ефекти іринотекану, такі як мієлосупресія та діарея, будуть підсилені іншими протипухлинними засобами, які мають подібний профіль побічного ефекту.
Дексаметезон. Лімфоцитопенія визначалась у пацієнтів, які отримували іринотекан, і, можливо, призначення дексаметазону як антиметика збільшує ймовірність лімфоцитопенії. Однак серйозних опортуністичних інфекцій і специфічних ускладнень, характерних для лімфоцитопенії, не виникало.
Гіперглікемію спостерігали у хворих на діабет або при непериносимості глюкози під час застосування іринотекану. Ймовірно, що дексаметазон, який отримували як антиметик, сприяв виникненню гіперглікемії у деяких пацієнтів.
Послаблювальні засоби. Послаблювальні засоби, що застосовують протягом терапії іринотеканом, можуть погіршити переносимість або тяжкість діареї.
Протисудомні засоби. Одночасне застосування проти судомних препаратів, які індукують CYP3A (наприклад карбамазепіну, фенобарбіталу або фенітоїну), спричиняє зменшення концентрації активного метаболізму SN-38. Слід з обережністю призначати лікування антиконвульсантами (що не індукують ферменти), щонайменше протягом тижня до початку лікування іринотеканом у пацієнтів, які потребують терапії антиконвульсантами.
Кетоконазол. Кліренс іринотекану дуже скорочений у пацієнтів, які отримують супутню терапію кетоконазолом, призводячи до зростання SN-38. Застосування кетоканазолу треба припинити принаймні за тиждень до початку терапії іринотеканом і не призначати його під час терапії іринотеканом.
Звіробій (Hypericum perforatum). Концентрація активного метаболіту SN-38 зменшується у пацієнтів, які приймали Камптотекан одночасно з препаратами звіробою. Застосування цих препаратів треба припинити принаймні за тиждень до першого циклу терапії іринотеканом і не призначати їх під час терапії іринотеканом.
Атазанавіру сульфат. Супутнє застосування атазанавіру сульфату, інгібітора CYP3A4 та UGT1A1 може збільшити системні концентрації SN-38, активного метаболіту іринотекану. Лікарі повинні брати це до уваги, коли призначають комбінацію зазначених препаратів.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Іринотекан являє собою напівсинтетичне похідне камптотецину і є специфічним інгібітором клітинного фермента топоізомерази І. У тканинах препарат метаболізується з утворенням активного метаболіту SN-38, який за своєю активністю переважає іринотекан. Іринотекан і метаболіт SN-38 стабілізують комплекс топоізомерази І з ДНК, що заважає реплікації ДНК. Цитотоксична активність є специфічною для S-фази мітотичного циклу.
Фармакокінетика.
Іринотекан метаболізується головним чином під дією печінкового ферменту карбоксіестерази до метаболіту SN-38. Період напіввиведення іринотекану складає 6 годин, метаболіту SN-38-10 годин. Зв'язування з білками плазми крові (альбуміном) для іринотекану складає 40-50 %, для його активного метаболіта – 95 %. Механізм виведення препарату до кінця повністю не вивчений. Доведено, що з сечею виводиться 11-20 % незміненого іринотекану і 1-3 % у вигляді SN-38, з жовчю виводиться близько 30 % препарату як у незміненому вигляді, так і у вигляді метаболіту SN-38 глюкуроніду.
Фармацевтичні характеристики.
Основні фізико-хімічні властивості: прозорий розчин світло-жовтого кольору, вільний від механічних включень.
Несумісність.
Камптотекан слід застосовувати лише з препаратами, які вказані в розділі «Спосіб застосування та дози».
Термін придатності. 2 роки.
Умови зберігання. Зберігати при температурі 15-30°С, у захищеному від світла та недоступному для дітей місці.
Термін придатності приготовленого розчину для інфузій складає 24 години при кімнатній температурі.
Упаковка. Концентрат 20 мг/мл у флаконах по 5 мл. По 1 флакон в картонній пачці з
доданою інструкцією для застосування.
Категорія відпуску. За рецептом.
Виробник. Лабораторія Тютор С.А.С.І.Ф.І.А., вироблено Лабораторія ХЕМЕПЕ, Аргентина
(Laboratory Tuteur S.A.C.I.F.I.A., manufactured by Laboratory Gemepe S.A. Argentina).
Лабораторія Тютор С.А.С.І.Ф.І.А., вироблено Лабораторія ІМА С.А.І.С., Аргентина
Laboratory Tuteur S.A.C.I.F.I.A., Argentina, manufactured by Laboratory IMA S.A.I.C. Argentina.
Місцезнаходження. Аргентина, м. Буенос-Айрес, просп. Хуана де Гарая, 848/85 (Av. Juan de Garay
848/850. Giudad de Buenos Aires, Republica Argentina).