ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

КАМПТО

(CAMPTO)

Загальна характеристика:

міжнародна назва:іринотекан;

основні фізико-хімічні властивості:прозорий, злегка жовтий розчин;

склад:1 мл розчину містить 20 мг іринотекану гідро хлориду три гідрату;

допоміжні речовини: Д-сорбітол, кислота молочна, натрію гідроксид, водадля ін’єкцій.

Форма випуску.Концентрат для приготування розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група.Антинеопластичні засоби. Код АТС L01X X19.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Іринотекан – напівсинтетичне похідне камптотецину. Цеантинеопластичний агент, який діє як специфічний інгібітор топоізомерази I. Вінметаболізується карбоксилестеразою в більшості тканин до похідного SN – 38, який, як було виявлено, має вищу активність, ніж іринотекан і більш токсичний, ніж іринотекан щодо низки ракових клітин людини. Пригнічення активностіДНК-топоізомерази I іринотеканом або метаболітом SN - 38 призводить до ушкодження одно ланцюгової ДНК, яка блокує реплікацію геномної ДНК та є відповідальною за цито токсичність. Виявлено, що ця цитотоксична активність залежить від часу і специфічна до S-фази.

Окрім протипухлинної активності, препарат має властивість пригнічуватиацетилхолін естеразу .

Фармакокінетика. Фармакокінетичні показники іринотекану не залежать віддози. Розпад препарату у плазмі відповідає дво- і навіть трифазній моделі. Період напіврозпаду в плазмі в першій фазі становить 12 хв, у другій – 2,5 год, у третій – 14,2 год. За 24 год 19,9 % введеної дози виводиться з сечею. Invitro іринотекан та SN-38 зв’язуються з білками плазми на 65 % і 95 % відповідно.

Показання для застосування.Лікування пацієнтів з прогресуючимколо ректальним раком:

- у комбінації з 5-фтор урацилом і фолієвою кислотою для пацієнтів з прогресуючим коло ректальнимраком, які не отримували хіміотерапевтичного лікування;

 - як моно терапія для пацієнтів, у яких лікування із застосуванням режимів з включенням 5-фтор урацилу виявилося неефективним.

Лікування пацієнтів з церві кальною плоско клітинною карциномою:

- у комбінації із цисплатином для лікування пізніх стадій церві кальної плоско клітинноїкарциноми у випадках, коли раніше не проводили хіміотерапію.

Спосіб застосування та дози.Лише для дорослих пацієнтів.

Кампто не повинен використовуватися за наявності преципітатів у розчині для інфузій або на стінках флакону. У подібних випадках препарат має бути знищеним згідно стандартної процедури знищення відходів цитотоксичних засобів.

Приготування розчину длявнутрішньо венного введення.

Як і інші препарати для парентерального введення, розчин Кампто^®необхідно готувати в асептичних умовах. При дотриманні правил асептики наберіть шприцом необхідну кількість концентрату Кампто^®з флакона і введітьу флакон (або пластиковий контейнер) об’ємом 250 мл, який містить 5 % розчин глюкози або

0,9 % розчин натрію хлориду. Розчин Кампто^®слід використовувати одразу ж після приготування. Інфузію слід проводити через центральну або периферичну вену. Тривалість інфузії становить не менше 30 хв іне більше 90 хв.

Моно терапія для пацієнтів, уяких лікування із застосуванням режимів з включенням 5-фтор урацилу виявилося неефективним.

Рекомендована доза Кампто^®становить 350 мг/м², призначається у вигляді внутрішньо венної інфузії, яка триває від 30 хв до 90 хві повторюється з інтервалом у три тижні .

Лікування в комбінації з іншими препаратами для пацієнтів, які неотримували будь-якого хіміотерапевтичного лікування.

Безпека та ефективністьКампто^(R)в комбінації з 5-фтор урацилом і фолієвою кислотою була вивчена для наступних схем.

Щотижнева схема: Кампто^(R)з 5-фтор урацилом та фолієвоюкислотою.

Рекомендована доза Кампто^®дорівнює 80 мг/м², призначається у вигляді внутрішньо венної інфузії , яка триває від 30 хв до 90хв з подальшою інфузією фолієвої кислоти ( 500 мг/м², тривалістьінфузії 2 год) та 5-фтор урацилу (2300 мг /м², тривалість інфузії 24год). Така комбінація називається лікувальним циклом. При використанні даного режиму між циклами потрібен інтервал в один тиждень. Курс лікування - 6 тижнів.

Кампто^®з 5-фтор урацилом та фолієвою кислотою з інтервалом 1раз на два тижні.

Рекомендована доза Кампто^®дорівнює 180 мг /м², призначається у вигляді внутрішньо венної інфузії, яка триває від 30 хв до 90 хвз подальшою інфузією фолієвої кислоти ( 200 мг/м², тривалістьінфузії 2 год) та 5-фтор урацилу (400 мг/м²болюсно і потім 600 мг/м²- тривалість інфузії 22 год). На другий день фолієва кислота і 5-фтор урацил вводяться за такою ж схемою, як і в перший день.

Курс лікування - 6 тижнів.

Кампто^®і цисплатин.

Рекомендована доза Кампто^®дорівнює 160 мг/м², призначається у вигляді внутрішньо венної інфузії , яка триває 30 хв з подальшоюінфузією цисплатину (тривалість інфузії 1-3 год).

Доза і частота введення можуть коригуватися залежно від результатів аналізу крові та побічних ефектів, які спостерігаються у хворих.

Регулювання дози.

Кампто^®вводять після відповідного усунення усіх побічних явищ ступеня 0 або1 NCI-CTC (Стандартні критерії токсичностіНаціональногоІнституту раку)і після повного припинення діареї, пов’язаної злікуванням.

Перед тим, як розпочати наступну інфузію препарату, дозу Кампто^(R), 5-фтор урацилуабо цисплатину, коли їх введення доцільне, потрібно зменшити із урахуванням найбільш виражених побічних явищ, які спостерігалися під час попередньоїінфузії. Лікування потрібно відкласти на 1-2 тижні з метою усунення усіх побічних ефектів, пов’язаних з терапією.

Дозу Кампто^(R)і (або) 5-фтор урацилу або цисплатину, коли їх введення доцільне, зменшують на 15 - 20% за наявності таких побічних явищ:

- гематологічні прояви токсичності (нейтропенія 4 ступеня, фебрильнанейтропенія (нейтропенія 3-4 і гарячка 2-4 ступеня), тромбоцит опенія і лейкопенія (4-го ступеня);

- не гематологічні прояви токсичності (3-4 ступеня).

Пацієнтам, у яких виявлено а симптоматичну нейтропенію ( < 500 клітин/мм³), гарячку або інфекційний процес, спричинені нейтропенією ( t^°> 38^°C і число клітин < 1000 / мм³), абосильну діарею, доза Кампто^®у наступному циклі повинна бути зменшеназ 350 мг /м²до 300 мг /м^2.Якщопри дозі 300мг /м²у пацієнта утримуються зазначені явища, у наступному циклідоза повинна бути зменшена від 300 мг /м²до 250 мг /м².

Кампто^®не слід призначати пацієнтам з кількістю нейтрофіліву периферичній крові менше 1500 /мм³.

У пацієнтів з рівнем нейтропенії <1500 /мм³або такими побічними явищами, як діарея, нудота, блювання, призначення Кампто^®треба відкласти до моменту ліквідації зазначених симптомів, особливо діареї.

Тривалість лікування.

Лікування слід продовжувати до моменту, коли об’єктивними методами контролю доведено прогресу вання захворювання або виникає надмірна токсичність.

Пацієнти похилого віку.

Специфічнихфармакокінетичних досліджень у осіб похилого віку не проводили. Проте, підбір дози у цій популяції пацієнтів повинен бути особливо ретельним через ослаблення у них біологічних функцій. Ця популяція пацієнтів потребує більш інтенсивного спостереження.

 

Пацієнти з порушенням прохідності кишечнику.

До ліквідації порушень кишечної прохідності лікування Кампто^®протипоказано.

Пацієнти з порушенням функції нирок.

Кампто^®не рекомендують застосовувати у пацієнтів з порушенням функції нирок, оскільки досліджень у цій популяції не було.

Пацієнти з порушенням функції печінки.

При моно терапії: у хворих з гіпербілірубінемією і протромбіновим часом понад 50% кліренс іринотекану знижений, тому ризик гематотоксичних проявів зростає. Тому у цій популяції пацієнтів треба часто проводити дослідження показників розгорнутого аналізу крові.

Для пацієнтів, у яких рівень білірубіну перевищує верхню межу норми небільше, ніж в 1,5 рази, рекомендують дозу Кампто^®350 мг/м².

Для пацієнтів, у яких рівень білірубіну перевищує верхню межу норми у 1,5 - 3 рази, рекомендують дозу Кампто^®200 мг/м².

Якщо рівень білірубіну перевищує верхню межу норми більше ніж у 3 рази, лікування Кампто^®не рекомендують.

Даних щодо застосування Кампто^®разом з іншими цитостатикамиу хворих із порушенням функції печінки немає.

Побічна дія.

Коло ректальний рак.

Шлунково-кишкові розлади.

Діарея у віддалені терміни (через 24 год і більше після введення препарату), дуже рідко - псевдомембранозний коліт, нудота і блювання, дегідратація (пов’язана з діареєю та (або) блюванням).

Можливі нечасті випадки ниркової недостатності, гіпотензії або серцево-судинної недостатності у пацієнтів, у яких виникали епізоди дегідратації, асоційованої з нудотою та (або) блюванням.

Інші шлунково-кишкові розлади: закрепи, нечасті випадки обструкції кишок, кишкової непрохідності, шлунково-кишкових кровотеч і рідкісні випадки коліту, зокрема, тифліту, ішемічного або виразкового коліту, кишкової перфорації. Інші нерізко виражені ефекти включають анорексію, біль у животі імукозит.

Гематологічні розлади.

Нейтропенія є токсичним ефектом, який обмежує дозу.

Нейтропенія є оборотною і не кумулятивною; найбільше зниження кількостінейтрофілів спостерігається в середньому на 8-й день після введення препарату, незалежно від того, застосовували його як засіб моно терапії чи в складі комбінованої терапії. Повне відновлення кількості нейтрофілів до норми звичайно відбувається до 22-го дня.

Можливе виникнення гарячки на тлі нейтропенії, проявів інфекції на тлінейтропенії, анемії, тромбоцит опенії. Майже у всіх пацієнтів ці показники відновлюються до 22-го дня.

Нечасті випадки ниркової недостатності, гіпотензії або серцево-судинної недостатності спостерігали у хворих із сепсисом. В одному випадку спостерігали периферичну тромбоцит опенію з появою антитромбоцитарних антитіл.

Генералізовані розлади і реакції у місці інфузії препарату.

Гострий холінергічний синдром.

Основними симптомами при цьому були рання діарея, а також біль уживоті, кон’юнктивіт, риніт, гіпотензія, вазодилятація, пітливість, пропасниця, нездужання, запаморочення, порушення зору, міоз, сльозотеча та підсилена салівація, які з’являлися впродовж перших 24 год після інфузії Кампто^®. Згадані симптоми минали після введення атропіну.

Можливий розвиток тяжкої астенії, гарячки за відсутності інфекції татяжкої супутньої нейтропенії. Іноді виникала помірна реакція в місці інфузіїпрепарату.

Серцеві розлади.

Повідомляють про поодинокі випадки гіпертензії під час або післяінфузіїпрепарату.

Дихальні розлади.

У поодиноких випадках виникала інтерстиціальна пневмонія і пневмоніт, які проявлялися інфільтратами у легенях.

Спостерігали ранні побічні ефекти, зокрема, задишку.

Розлади з боку шкіри і шкірних покривів.

Алопеція була звичайним, проте зворотним явищем.

Повідомляють про незначно виражені шкірні реакції, проте вони нетипові.

Розлади з боку імунної системи.

Повідомлось про нетипові незначно виражені алергічні реакції та рідкісні випадки анафілактичних/анафілактоїдних реакцій.

Розлади з боку м’язово-скелетної системи.

Повідомлось про ранні ефекти, спазми та парестезії.

Лабораторні тести

При моно терапії можливе транзиторне, слабке або помірне підвищення рівнів трансаміназ, лужної фосфатази та білірубіну за відсутності прогресу вання метастазів у печінці та транзиторне слабке або помірне підвищення рівнякреатині ну у сироватці крові.

При комбінованій терапії можливе транзиторне (1-2-го ступеня) підвищення рівнів SGPT, SGOT, лужної фосфатази та білірубіну в сироватці кровіза відсутності прогресу вання метастазів у печінці.

Дуже рідко спостерігали транзиторні зміни 3 ступеня рівня білірубіну, транзиторне підвищення рівня амілази, інколи – транзиторне підвищення рівня ліпази.

Повідомляють про поодинокі випадки гіпокаліємії.

Розлади з боку нервової системи.

Можливі випадки транзиторних мовних розладів, пов’язаних з інфузієюКампто^®.

Церві кальний рак

 Найчастішими побічними реакціями, пов’язаними з терапією, були діареяі нейтропенія.

Шлунково-кишкові розлади.

Дуже часто: тяжка діарея; можливі: тяжка нудота, тяжка анорексія, тяжке блювання і виражений біль.

Розлади з боку системи крові.

Дуже часто: тяжка нейтропенія, тяжка тромбоцит опенія і тяжка анемія; можливі: тяжкі інфекції і фебрильна нейтропенія.

Генералізовані розлади.

Часто: тяжка гарячка за відсутності інфекції.

Шкірні прояви.

Часто: тяжка алопеція і тяжкі шкірні реакції.

Лабораторні дослідження.

Часто: суттєве підвищення рівнів SGOT, білірубіну і лужної фосфатази.

Протипоказання.Неспецифічний виразковий коліт та/або порушення кишкової прохідності.

Кампто^®протипоказаний хворим, у яких в анамнезі є показання на тяжкі реакціїгіпер чутливості до іринотекану гідро хлориду три гідрату або до інших складових компонентів препарату.

Вагітність та лактація.

Рівень білірубіну у сироватці крові, що перевищує більше, як у 3 разиверхню межу норми.

Виражене пригнічення кістково-мозкового кровотворення.

Зальний стан пацієнта, що оцінюється за шкалою ВООЗ, більше 2 балів.

Передозування.Повідомляють про випадки передозування при введенні дози, яка приблизно удвічі перевищувала терапевтичну, що може стати фатальним. Найсуттєвішими побічними реакціями при цьому були важка діарея і важканейтропенія. Відомих антидотів до Кампто^®немає. У таких випадках потрібно призначити симптоматичне лікування для запобігання дегідратації внаслідок діареї, а також для лікування будь-яких інфекційних ускладнень.

Особливості застосування.При приготуванні розчину Кампто^®іроботі з препаратом, як і іншими протипухлинними засобами, слід дотримуватисьобережності. Необхідно користуватися маскою, медичними рукавичками тазахисними окулярами.

Якщо розчин Кампто^®потрапить на шкіру, негайно вимийте їїводою з милом. При потраплянні розчину Кампто^®на слизові оболонки негайно промийте їх водою.

Застережні заходи.

Кампто^®можна застосовувати лише в установах, які спеціалізуються з проведення цитотоксичної хіміотерапії, і лише під ретельним наглядом лікаря, кваліфікація якого дозволяє йому вводити протипухлинні препарати.

Зважаючи на природу та частоту побічних явищ, Кампто^®призначають у таких випадках тільки після оцінки співвідношення користі та можливого терапевтичного ризику:

- пацієнтам із наявністю факторів ризику;

- у деяких поодиноких випадках, коли пацієнти, ймовірно, не будуть дотримуватися рекомендацій щодо корекції побічних дій (при потребі негайного і тривалого лікування діареї, поєднаного із споживанням великої кількості рідини). Для таких пацієнтів рекомендують ретельне спостереження в умовах стаціонару.

При застосуванні Кампто^®як засобу моно терапії препарат звичайно вводять кожні три тижні. Втім, у пацієнтів, які потребують ретельнішого спостереження або в яких є особливий ризик вираженої нейтропенії, надають перевагу щотижневому режиму введення препарату.

Діареяу віддалені терміни.

Пацієнтів треба поінформувати про можливість діареї у віддалені терміни, яка починається через 24 год і більше після інфузії Кампто^®ів будь-який час до початку наступного циклу терапії. При моно терапії перші випорожнення рідкої консистенції можливі в середньому на 5-й день після інфузіїКампто^®. Пацієнт повинен швидко повідомити лікаря про ці прояви іодразу почати відповідне лікування.

Ризик діареї є підвищеним у пацієнтів, які в минулому перенесли променеву терапію живота, в яких виявляють базальний лейкоцитоз і у жінок, які перенесли променеву терапію органів малого тазу. За відсутності адекватного лікування діарея може становити загрозу для життя, особливо у хворих із супутньою нейтропенією.

При виникненні перших рідких випорожнень пацієнт повинен почати пити велику кількість рідини, яка містить електроліти; негайно потрібно почати відповідну терапію діареї. Таке лікування призначають у відділенні, в якому призначали Кампто^®. Лікування діареї необхідно починати якомога швидше.

Сучасне рекомендоване лікування діареї передбачає застосуваннялопераміду у високих дозах (4 мг спочатку, далі по 2 мг через кожні 2 год). Таку терапію продовжують до 12 год після появи останніх рідких випорожнень, причому змінювати цю схему не рекомендується. Ні за яких обставин лоперамід неможна приймати довше, ніж 48 годин підряд у цих дозах, через ризик паралітичної кишкової непрохідності, а також менше 12 год.

Крім застосування засобів лікування діареї, профілактично призначають антибіотик широкого спектра дії, якщо діарея супроводжується тяжкоюнейтропенією (кількість нейтрофілів <500/мм³).

Крім антибіотико терапії, рекомендують госпіталізувати пацієнта з метою лікування діареї у таких випадках:

- діарея, яка супроводжується пропасницею;

- тяжка діарея, яка вимагає внутрішньо венної гідратації;

- діарея, яка триває понад 48 год після початку терапії лоперамідом увисоких дозах.

Лоперамід не можна приймати профілактично, навіть у випадках, коли пацієнти переносили діарею під час попередніх циклів терапії.

У пацієнтів ізтяжкою діареєю зростає ризик інфекційних ускладнень і гематологічних проявів токсичності. За наявності тяжкої діареї необхідно регулярно здійснювати розгорнутий загальний аналіз крові.

Гематологія.

Щотижневий контроль кількості клітин крові рекомендується впродовж усього курсу лікування Кампто^®. Пацієнти повинні знати про ризикнейтропенії і важливість проявів пропасниці. У випадку фебрильної нейтропенії (з температурою понад 38°С і кількістю нейтрофілів 1 000/мм³іменше) потрібно негайно почати стаціонарне лікування із внутрішньо веннимвведенням антибіотиків широкого спектра дії.

У пацієнтів, у яких виникали тяжкі гематологічні розлади, у наступних циклах терапії рекомендують зменшити дозу препарату (див. розділ: “Спосіб застосування та дози ”).

Ураження печінки.

Функціональні печінкові тести треба проводити до початку лікування іперед кожним із циклів. У пацієнтів з гіпербілірубінемією кліренс іринотеканузнижується, і тому зростає ризик гематотоксичності. Тому у цієї популяції пацієнтів необхідно часто проводити підрахунок клітин крові. Кампто^®не можна призначати пацієнтам, у яких рівень білірубіну перевищує верхню межунорми більше, як у 3 рази.

Нудота і блювання.

Профілактичне лікування антиеметиками рекомендують перед кожним введенням Кампто^®. Пацієнти, у яких виникає блювання, до якого приєднується діарея у віддалені терміни, потребують негайної госпіталізації для лікування.

Гострий холінергічний синдром.

При появі гострого холінергічного синдрому вводять атропіну сульфат (0,25 мг підшкірно), якщо немає клінічних протипоказань. Обережності потрібнодотримуватись у хворих з бронхіальною астмою. Якщо у пацієнта виникає гострий ітяжкий холінергічний синдром, при інфузії наступних доз Кампто^®рекомендують профілактичне введення атропіну сульфату.

Особи похилого віку.

Через ослаблення біологічних функцій, особливо функції печінки, вибірдози Кампто^®для пацієнтів похилого віку проводять з обережністю.

Пацієнти з обструкцією кишок

Таким пацієнтам не можна вводити КАМПТО^®до повної ліквідації проявів обструкції.

Пацієнти з порушенням функції нирок.

Дослідження у цій популяції пацієнтів не проводили.

Інші

Оскільки до складу препарату входить сорбітол, його не можна вводити особам із спадковою непереносимістю фруктози.

Нечасті випадки ниркової недостатності, гіпотензії або порушення кровообігу спостерігали у пацієнтів, у яких виникали епізоди тяжкої дегідратації, асоційованої з діареєю та (або) блюванням або сепсисом.

Вагітність і лактація.

Повідомлення про застосування Кампто^®при вагітності відсутні. За даними, одержаними при дослідах на кроликах та щурах, Кампто^®має ембріотоксичну, фетотоксичну і тератогенну дії. Зважаючи на ці дані, Кампто^®не повинен використовуватись при вагітності. Жінкам дітородного віку необхідно рекомендувати вживання заходів запобігання вагітності під час лікування Кампто^®і принаймні впродовж трьох місяців після закінчення терапії.

У разі виникнення вагітності необхідно негайно повідомити про це лікаря, який проводить лікування (див. розділ: “Протипоказання”).

У лактуючих пацюків¹⁴С – Іринотекан виявлявся у молоці. Дані про те, чи проникає іринотекан у материнське молоко у людини, відсутні. Оскільки існує небезпека розвитку небажаних реакцій у немовляти, на період лікування Кампто^®слід припинити грудне вигодовування (див. розділ:“Протипоказання”).

Керування автомобілем або виконання інших потенційно небезпечних завдань.

Пацієнтів треба поінформувати про можливість запаморочення або розладів зору впродовж 24 год після інфузії Кампто^®і рекомендувати відмовитися від керування автомобіляем і роботи з потенційно небезпечними механізмами.

Взаємодія зіншими лікарськими засобами.Параметри фармакокінетики Кампто^®в комбінації з 5-фтор урацилом і фолієвоюкислотою порівняні з такими при застосуванні Кампто^®длямоно терапії. Взаємодія між Кампто^®і блокаторами нервово-м’язовоїпередачі не може бути виключена. Оскільки Кампто^®маєантихолін естеразну активність, можливе збільшення тривалості нервово-м’язовоїблокади при застосуванні суксаметонію, а також антагоністична взаємодія щодо нервово-м’язової передачі при одночасному застосуванні з недеполяризуючимиміо релаксантами.

У кількох дослідженнях показано, що одночасне застосуванняпроти судомних препаратів, які індукують CYP3A (напр., карбамазепіну, фенобарбіталу або фенітоїну) спричинює зменшення експозиції до іринотекану,SN-38 і SN-38-глюкуроніду і зменшує його фармакодинамічні ефекти. Крім індукції ензимів цитохрому Р 4503А, у зменшенні експозиції до іринотекану і його метаболітів можуть відігравати роль посилення глюкуронізації та більша інтенсивність біліарної секреції. У дослідженні встановлено, що одночасне приймання кетоконазолу призводило до статистично значущого зменшення AUC і APCі суттєвого зростання AUC SN-38, порівняно з прийманням лише іринотекану.

Кампто^®треба з обережністю застосовувати у пацієнтів, які одночасно приймають ліки, що пригнічують (напр., кетоконазол) або індукують (напр., карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн) метаболізм препаратів, який відбувається за участю цитохрому Р 450 3А. Необхідно уникати одночасного приймання інгібіторів/індукторів цього метаболічного шляху, оскільки це може змінювати метаболізм Кампто^®.

У невеликому фармакокінетичному дослідженні (n=5), у якому учасники приймали Кампто^(R)одночасно з St. John’s Wort (Hypericumperforatum) у дозі 900 мг, спостерігали зниження концентрації активного метаболіту іринотекану SN-38 у плазмі на 42%.

St. John’s Wort (Hypericum perforatum) не можна приймати одночасно зКампто^®, оскільки він знижує рівень SN-38 у плазмі.

Умови татермін зберігання.Зберігати у недоступному для дітей місці, при температурі не вище 25 °С, захищаючи від світла.

Термін придатності - 3 роки.

Розчин Кампто^®треба вводити негайно після розчинення, оскільки він не містить антибактеріальних консервантів. Якщо розчинення і розведення розчину відбувається в суворо асептичних умовах (наприклад, на планці з ламінарним потоком повітря), то розчин Кампто^®можна ввести (інфузія закінчена) протягом 12 год при зберіганні його при кімнатній температурі і протягом 24 годпри зберіганні при температурі 2-8° С від моменту відкривання флакону.