ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

Ламіктал

(Lamictal)

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назва: ламотриджин; 6-(2,3-дихлорфеніл-1,2,4-триазин-3,5-діамін;

основні фізико-хімічні властивості: блідо-жовто-коричневі, у формі супереліпсу багатогранна таблетка;

склад: ламотриджин 25 мг, 50 мг або 100 мг, допоміжні речовини - лактоза, целюлоза мікрокристалічна, повідон, натрію гліколат крохмальний, заліза оксид жовтий, магнію стеарат.

Форма випуску.Таблетки.

Фармакотерапевтична група.Проти епілептичний засіб.

Фармакологічні властивості.

Ламотриджин - це проти судомний препарат, механізм дії якого пов`язаний з блокуванням вольтаж-залежних натрієвих каналів пресинаптичних мембран нейронів у фазі повільної інактивації та блокуванням надлишкового вивільнення глутамату (амін окислоти, яка відіграє значну роль у розвитку епілептичного нападу).

Фармакокінетика.

Після внутрішнього прийому препарат швидко та повністю абсорбується з шлунково-кишкового тракту. Максимальна концентрація у плазмі досягається приблизно через 2,5 годин.

Ламотриджин активно метаболізується, головним метаболітом є N-глюкуронід. В середньому період напів виведення у дорослих становить 29 годин. Ламіктал має лінійний фармакологічний профіль. Виводиться головним чином у вигляді метаболітів та частково в незміненому вигляді, переважно з сечею. У дітей період напів виведення менший, ніж у дорослих.

Показання для застосування.

Епілепсія

Дорослі:моно терапія та додаткова терапія епілепсії, зокрема, парціальних та генералізованих   припадків, включаючи тоніко-клонічні припадки, а також припадки, пов`язані з синдромом Леннокса-Гасто.

Діти:додаткова терапія епілепсії, зокрема, парціальних та генералізованих припадків, включаючи тоніко-клонічні припадки, а також припадки, пов`язані з синдромом Леннокса-Гасто.

Дітям, у яких епілепсія виявлена вперше, починати лікування з моно терапії Ламікталом не рекомендується. Лікування починається з додаткової терапії і після досягнення контролю за припадками   допоміжні препарати можна відмінити і продовжити лікування Ламікталом.

Біполярні розлади ( дорослі 18 років і старше)

Ламіктал показаний для запобігання випадків емоційних порушень у хворих біполярним розладом, переважно шляхом запобігання виникненню депресивних станів.

Спосіб застосування та дози.

Епілепсія

Дорослі та діти, старші 12 років

При моно терапії:

Початкова доза Ламікталу становить 25 мг 1 раз на день протягом 2 тижнів, потім приймають 50 мг/день протягом наступних 2 тижнів, в подальшому дозу підвищують на 50 – 100 мг кожні 1-2 тижні до досягнення оптимального ефекту. Звичайна підтримуюча доза дорівнює 100 – 200 мг/день в 1 або 2 прийоми. Для деяких пацієнтів може знадобитись доза 500 мг на день.

Рекомендована схема збільшення дози у дорослих та дітей, старших 12 років, при моно терапії Ламікталом

У зв`язку з ризиком виникнення висипу початкова доза та темп наступного підвищення дози не повинні перевищуватись.

При комбінованій терапії

У пацієнтів, які приймають вальпроат (сам по собі або з іншими проти епілептичними препаратами), початкова доза Ламікталу складає 25 мг через день протягом 2 тижнів, потім - по 25 мг кожний день протягом наступних 2 тижнів. Після цього доза повинна збільшуватись (максимально на 25 – 50 мг на день) кожні 1 – 2 тижні до досягнення оптимального терапевтичного ефекту. Звичайна підтримуюча доза дорівнює 100 – 200 мг на день в 1 або 2 прийоми.

Хворі, які приймають проти епілептичні препарати, які індукують печінкові ферменти, в сполученні з іншими проти епілептичними препаратами або без них (за винятком вальпроату натрію): початкова доза Ламікталу становить 50 мг 1 раз на день протягом 2 тижнів, в подальшому – 100 мг на день протягом 2 тижнів. Потім доза повинна збільшуватись (максимально на 100 мг) кожні 1 – 2 тижні до досягнення оптимального терапевтичного ефекту. Звичайна підтримуюча доза дорівнює 200 – 400 мг на день в 2 прийоми. Для деяких пацієнтів може знадобитись доза 700 мг на день.

Пацієнтам, які приймають проти епілептичні препарати, фармакокінетична взаємодія яких з ламотриджином невідома, рекомендується така ж схема збільшення доз, як для пацієнтів, які приймають ламотриджин з вальпроатом.

Рекомендована схема збільшення дози ламотриджину у дорослих та дітей, старших 12 років, при комбінованій терапії

* наприклад, фенітоїн, карбамазепін, фенобарбітал та примідон.

Примітка: у пацієнтів, які приймають проти епілептичні препарати з невідомим впливом на фармакокінетику ламотриджину, слід застосовувати схему нарощування дози, яка рекомендується для супутнього застосування вальпроату.

У зв`язку з ризиком виникнення висипу початкова доза та темп наступного збільшення дози не повинні перевищуватись.

Діти від 2 до 12 років

Діти, які отримують вальпроат натрію у сполученні з іншими проти епілептичними препаратами або без них: початкова доза Ламікталу становить 0,15 мг/кг маси тіла на день за 1 прийом протягом 2 тижнів,

потім – 0,3 мг/кг маси тіла на день за 1 прийом протягом 2 тижнів. Далі доза повинна збільшуватись (максимально на 0,3 мг/кг маси тіла) кожні 1 – 2 тижні до досягнення оптимального терапевтичного ефекту. Підтримуюча доза дорівнює 1 – 5 мг/кг маси тіла за 1 або 2 прийоми (максимальна – 200 мг на день).

Діти, які отримують проти епілептичні препарати, що індукують печінкові ферменти, в сполученні з іншими проти епілептичними препаратами або без них (за винятком вальпроату натрію): початкова доза Ламікталу становить 0,6 мг/кг маси тіла на день у 2 прийоми протягом 2 тижнів, потім – 1,2 мг/кг маси тіла на день протягом 2 тижнів. Далі доза повинна збільшуватись (максимально на

1,2 мг/кг маси тіла) кожні 1 – 2 тижні до досягнення   оптимального терапевтичного ефекту. Середня підтримуюча доза дорівнює 5-15 мг/кг маси тіла на день у 2 прийоми.

Пацієнтам, які отримують проти епілептичні засоби, взаємодія яких з ламотриджином не встановлена, рекомендується така ж схема збільшення доз, як для пацієнтів, які отримують ламотриджин з вальпроатом.

Рекомендована схема збільшення доз ламотриджину у дітей від 2 до 12 років при комбінованій терапії

* наприклад, фенітоїн, карбамазепін, фенобарбітал та примідон;

** якщо підрахована добова доза становить 1-2 мг, дозволяється прийом 2 мг Ламікталу через день протягом 2 перших тижнів. Якщо підрахована доза менше 1 мг, приймати Ламіктал не рекомендується.

Примітка: у пацієнтів, які приймають проти епілептичні препарати з невідомим впливом на фармакокінетику ламотриджину, слід застосовувати схему нарощування дози, яка рекомендується для супутнього застосування вальпроату.

Дітям віком від 2 до 6 років може знадобитись підтримуюча доза, яка відповідає верхньому рівню рекомендованих доз.  

У зв`язку з ризиком виникнення висипу початкова доза та темп подальшого підвищення дози не повинні перевищуватись.

Діти до 2 років

Достатня інформація щодо застосування Ламікталу у дітей, молодших за 2 роки, відсутня.

Загальні рекомендації для лікування епілепсії

При відміні супутніх проти епілептичних препаратів для досягнення моно терапії ламотриджином або при додатковому призначенні інших проти епілептичнихпрепаратів при лікування ламотриджином, слід мати на увазі ефект, що може бути спричинений при цьому на фармакокінетику ламотриджину.

Побічна дія.

Базуючись на наявних даних побічна дія розділена на 2 підрозділи, специфічні для епілепсії та біполярних розладів. Однак, для оцінки загального профілю безпечності препарату слід   зважати на обидва.

Для оцінки частоти виникнення побічної дії застосовувалась така класифікація:

дуже часто (>1/10), часто (>1/100, < 1/10), не часто (>1/1000, < 1/100), рідко (>1/10.000, < 1/1000), дуже рідко (< 1/10.000).

Епілепсія  

Шкіра та підшкірні тканини

Під час моно терапії за даними клінічних іспитів:

Дуже часто: шкірний висип.

За іншими клінічними даними:

Дуже часто: шкірний висип.

Рідко: синдром Стівенса-Джонсона.

Дуже рідко: токсичний епідермальний некроліз.

При проведенні подвійних сліпих клінічних досліджень комбінованого лікування Ламікталом шкірний висип спостерігався у 10% хворих, що приймали ламотриджин, та у 5% хворих, що приймали плацебо. Висип був причиною відміни препарату у 2% хворих. Шкірний висип носив макуло-папульозний характер, частіше виникав протягом 8 тижнів від початку лікування та зникав після відміни ламотриджину.

В рідких випадках повідомлялось про виникнення тяжких життєво-небезпечних шкірних реакцій, включаючи синдром Стівенса – Джонсона та токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла). Хоча більшість пацієнтів видужує після відміни препарату, у деяких пацієнтів залишаються незворотні рубці; у дуже рідких випадках ці синдроми призводили до смерті.

Загальний ризик виникнення шкірного висипу, очевидно, тісно пов`язаний з високими початковими дозами ламотриджину та перевищенням рекомендованої схеми збільшення доз при терапії ламотриджином, а також супутнім застосуванням вальпроату.

Також повідомлялось, що шкірний висип є частиною синдрому гіпер чутливості, який супроводжується різноманітними системними симптомами (див. Імунна система).

Кров та лімфатична система

Дуже рідко:   гематологічні відхилення, що включають нейтропенію, лейкопенію, анемію, тромбоцит опенію, панцитопенію, а пластичну анемію та агранулоцит оз.

Гематологічні відхилення можуть бути як пов’язані, так і не пов’язані з синдромом гіпер чутливості.

Імунна система

Дуже рідко: синдром гіпер чутливості, включаючи такі симптоми. як гарячку, лімфоаденопатію, набряк обличчя, зміни крові та порушення функції печінки, дисемінованого внутрішньо судинного згортання крові та полі органної недостатності.  

Також повідомлялось про висип як частину синдрому гіпер чутливості, який супроводжувався різноманітними системними симптомами, включаючи гарячку, лімфаденопатію, набряк обличчя, зміни крові та порушення функції печінки. Синдром може мати різні ступені тяжкості і у рідких випадках може призводити до дисемінованого внутрішньо судинного згортання крові та полі органної недостатності. Важливо відзначити, що ранні ознаки гіпер чутливості (наприклад, гарячка та лімфоаденопатія) можуть з`являтися навіть за відсутності шкірного висипу. При наявності таких симптомів пацієнта слід негайно оглянути та, при відсутності інших причин, відмінити прийом Ламікталу.

Психіатричні порушення

Часто: дратівливість.

Не часто: агресивність.

Дуже рідко: тік, галюцинації та сплутаність свідомості.

Нервова система

Під час моно терапії за даними клінічних іспитів:

Дуже часто: головний біль.

Часто: сонливість, безсоння, запаморочення, тремор.

Не часто: атаксія.

За іншими клінічними даними:

Дуже часто: головний біль, запаморочення.

Часто: ністагм, тремор, атаксія, сонливість, безсоння.

Дуже рідко: тривожне збудження, втрата рівноваги, рухові розлади, загострення   хвороби Паркінсона, екстра пірамідні ефекти, хореоатетоз, збільшення частоти приступів.

Описано, що ламотриджин може погіршувати симптоми паркінсонізму у пацієнтів з існуючою хворобою Паркінсона, є окремі повідомлення про екстра пірамідні ефекти та хореоатетоз у хворих з цією патологією.

Очі

Дуже часто: диплопія, завіса перед очима.

Рідко: кон’юнктивіт.

Шлунково-кишковий тракт

Під час моно терапії за даними клінічних іспитів:

Часто: нудота.

За іншими клінічними даними:

Часто: розлади з боку ШКТ (включаючи блювання та діарею).

Гепато-біліарна система

Дуже рідко: підвищення показників функціональних печінкових тестів, порушення функції печінки, печінкова недостатність.

Порушення функції печінки звичайно зустрічається у зв’язку з реакціями гіпер чутливості, але описані окремі випадки без видимих ознак гіпер чутливості.

Кістково-м’язова система та сполучні тканини

Дуже рідко: вівчакоподібні реакції.

Загальні розлади

Часто: стомлюваність.

Біполярні розлади

Шкіра та підшкірні тканини

За даними клінічних іспитів у хворих біполярним розладом :

Дуже часто: шкірний висип.

Рідко: синдром Стівенса-Джонсона.

За даними клінічних іспитів (контрольованих та не контрольованих) у хворих біполярним розладом шкірний висип спостерігався у 14% пацієнтів, які лікувались ламотриджином. Тоді як у контрольованих іспитах шкірний висип спостерігався у 9% хворих, які лікувались ламотриджином, порівняно з 8% хворих, які приймали плацебо.

Нервова система

За даними клінічних іспитів у хворих біполярним розладом :

Дуже часто: головний біль.

Часто: тривожне збудження, сонливість, запаморочення.

Кістково-м’язова система та сполучні тканини

За даними клінічних іспитів у хворих біполярним розладом :

Часто: артралгія.

Загальні розлади

За даними клінічних іспитів у хворих біполярним розладом :

Часто: біль, біль у спині.

Спеціальні застереження

Протягом перших 8 тижнів від початку лікування ламотриджином може виникати побічна дія з боку шкіри у вигляді висипу. В більшості випадків висип є помірним і проходить без лікування, однак повідомлялось про виникнення тяжких шкірних реакцій, що потребували госпіталізації та відміни Ламікталу. До них належали випадки потенційно загрожую чого життю висипу, такого як синдром Стівенса – Джонсона   та токсичний епідермальний некроліз.

У дорослих, що брали участь у дослідженнях із застосуванням сучасних рекомендацій з дозування Ламікталу, частота тяжкого шкірного висипу становить приблизно 1 на 500 хворих на епілепсію. Приблизно у половині цих випадків діагностувався синдром Стівенса – Джонсона (1 на 1000).

Частота тяжкого шкірного висипу у хворих біполярним розладом за даними клінічних іспитів складає 1 на 1000.

У дітей ризик виникнення серйозного шкірного висипу вищий, ніж у дорослих.

За даними досліджень, частота випадків висипу, що призводили до госпіталізації, у дітей варіює від 1 на 300 до 1 на 100 хворих.

У дітей перші ознаки шкірного висипу можуть бути помилково сприйняті за інфекцію, тому лікарі повинні приділити увагу можливості розвитку побічної дії на препарат у дітей, в яких з`являється висип та гарячка протягом перших 8 тижнів терапії.

Загальний ризик виникнення шкірного висипу, очевидно, тісно пов`язаний з високими початковими дозами ламотриджину та перевищенням рекомендованої схеми збільшення доз при терапії ламотриджином, а також супутнім застосуванням вальпроату.

При появі висипу на шкірі слід негайно оглянути пацієнта (як дорослого, так і дитину) та відмінити прийом Ламікталу, якщо немає доказів, що шкірний висип не пов`язаний з прийомом препарату.

Також повідомлялось, що шкірний висип є частиною синдрому гіпер чутливості, який супроводжується різноманітними системними симптомами, що включають гарячку, лімфоаденопатію, набряк обличчя, зміни крові та порушення функції печінки. Синдром може мати різні ступені тяжкості і у рідких випадках може призводити до дисемінованого внутрішньо судинного згортання крові та полі органної недостатності. Важливо відзначити, що ранні ознаки гіпер чутливості (наприклад, гарячка та лімфоаденопатія) можуть з`являтися навіть за відсутності шкірного висипу. При наявності таких симптомів пацієнта слід негайно оглянути та, при відсутності інших причин, відмінити прийом Ламікталу.

Ламіктал є слабим інгібітором дигідрофолатредуктази, тому при тривалому застосуванні можливий його вплив на метаболізм фолатів. Однак при тривалому застосуванні Ламікталу не відбувалося будь-яких суттєвих змін кількості гемоглобіну, середнього об`єму еритроцитів, концентрації фолатів у сироватці та еритроцитах протягом 1 року та концентрації фолатів в еритроцитах протягом 5 років.

У дослідженнях одноразової дози в пацієнтів з термінальними стадіями ниркової недостатності концентрації ламотриджину в плазмі суттєво не змінювалися. Однак можлива акумуляція глюкуронідного метаболіта. Тому при лікуванні пацієнтів з ураженнями печінки необхідно дотримуватися обережності.

Ламіктал не повинен призначатись пацієнтам, що вже лікуються будь-яким іншим препаратом, що містить ламотриджин, без консультації з лікарем.

Епілепсія

Різка відміна Ламікталу, як і інших проти епілептичних засобів, може спровокувати збільшення частоти припадків. За винятком тих випадків, коли стан пацієнта вимагає різкої відміни препарату (як, наприклад, при появі висипу), дозу Ламікталу слід зменшувати поступово, протягом не менш ніж 2 тижнів.

За даними літератури, тяжкі епілептичні припадки можуть мати наслідком рабдоміоліз, полі органну недостатність та синдром дисемінованого внутрішньо судинного згортання крові, інколи з летальним наслідком. Аналогічні випадки можливі і на фоні лікування Ламікталом.

Біполярні розлади

При біполярних розладах існує можливість виникнення суіцидних спроб у хворих, тому   пацієнти з групи ризику повинні бути під ретельним наглядом під час терапії препаратом.

Протипоказання.

Ламіктал протипоказаний пацієнтам з відомою гіперчутливістю до ламотриджину.

Передозування.

Є повідомлення про випадки гострого передозування (при прийомі доз, що у 10 – 20 разів перевищували максимальні терапевтичні дози), симптомами якого були атаксія, ністагм, порушення свідомості та кома.

У випадку передозування пацієнт повинен бути госпіталізований для проведення відповідної підтримуючої терапії. При необхідності слід провести промивання шлунка.

Особливості застосування.

Фертильність

Призначення Ламікталу в репродуктивних дослідженнях на тваринах не порушувало фертильність. Даних про вплив Ламікталу на фертильність у людей немає.

Тератогенність

Ламіктал є слабим інгібітором дигідрофолат-редуктази. Теоретично існує ризик уроджених вад плода людини, якщо мати під час вагітності лікується інгібіторами фолатів. Однак репродуктивні токсикологічні дослідження Ламікталу на тваринах у дозах, що перевищували терапевтичні дози для людей, не виявили тератогенного ефекту.

Вагітність

Інформація щодо безпечності застосування Ламікталу під час вагітності   недостатня. Як і більшість препаратів, Ламіктал не повинен використовуватися під час вагітності; при вирішенні питання щодо призначення препарату в період вагітності необхідно зважити очікувану користь для матері та можливий ризик для плода.

Лактація

Інформація щодо використання ламотриджину під час лактації обмежена.

Попередні дані показують, що ламотриджин проникає у грудне молоко в концентрації, що досягає 40 – 60% від концентрації в плазмі. У невеликої кількості грудних дітей, матері яких отримували Ламіктал, рівень ламотриджину в сироватці крові досягав рівнів, при яких був можливий фармакологічний ефект. Тому користь від годування груддю повинна бути порівняна з можливим ризиком виникнення побічної дії у дитини.

Здатність керувати автомобілем та іншими механізмами

За даними 2 іспитів на волонтерах було продемонстровано, що ефект ламотриджину на координацію зору, рух очей, управління тілом та суб’єктивний седативний ефект   не відрізняється від такого у плацебо. У клінічних іспитах з ламотриджином повідомлялось про випадки запаморочення та діплопії, тому пацієнти повинні спочатку оцінити власну реакцію на лікування ламотриджином перед тим, як сісти за кермо автомобіля або управляти іншими механізмами.

Епілепсія

Слід проконсультуватись з лікарем перед тим, як сідати за кермо автомобіля, оскільки можлива індивідуальна реакція на будь-який з проти епілептичних препаратів.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Немає доказів того, що ламотриджин може спричинити клінічно значущу стимуляцію або пригнічення окисних ферментів печінки, що приймають участь у метаболізмі ліків. Ламотриджин може індукувати власний метаболізм, але цей ефект помірний і не має значних клінічних наслідків.

У дослідженні 12 жінок-добровольців ламотриджин не змінював концентрації етинилест радіолу та левоноргестрелу в плазмі після прийому оральних контрацептивів. Однак, як і при інших видах довго тривалої терапії, у пацієнток, що приймають оральні контрацептиви, можливі зміни менструального циклу.

Вальпроат, який конкурує з ламотриджином за ферменти печінкового метаболізму, знижує метаболізм ламотриджину і збільшує середній період на півжиття приблизно в два рази.

Є повідомлення про побічні явища з боку центральної нервової системи, що включали запаморочення, атаксію, диплопію, помутніння зору і нудоту, у пацієнтів, що отримували карбамазепін одночасно з ламотриджином. Ці явища звичайно минають при зменшенні дози карбамазепіну.

Хоча описані випадки зміни концентрації інших проти епілептичних препаратів у плазмі, контрольні дослідження показали, що ламотриджин не впливає на концентрацію в плазмі супутніх проти епілептичних засобів. Результати дослідженьin vitroпоказали, що ламотриджин не витісняє інші проти епілептичні препарати з їх зв’язків з білками.

Проти епілептичні препарати (такі, як фенітоїн, карбамазепін, фенобарбітал та примідон), що індукують печінкові ферменти, прискорюють метаболізм ламотриджину.

При одночасному застосуванні 100 мг/день ламотриджину та 2 г глюконата літію, що призначався 2 раза на день протягом 6 днів 20 пацієнтам, фармакокінетика літію не змінилась.

Багаторазові пероральні дози бупропіону не мали статистично значущого впливу на   фармакокінетику ламотриджину у дослідженні на 12 пацієнтах, лише призвели до слабкого підвищення рівня глюкороніду ламотриджину.

Експериментиin vitroпоказали, що на формування первинного метаболіту ламотриджину, N-глюкороніду, лише у мінімальному ступені може мати вплив амітриптілин, бупропіон, хлоназепам, флюоксетин, галоперідол або лоразепам. За даними вивчення метаболізму буфуралола в мікро сомах печінки людини можна вважати, що ламотриджин не зменшує кліренс препаратів, які виводяться головним чином за допомогою CYP2D6. Результатиin vitroексперементів також дають можливість стверджувати, що на кліренс ламотриджину навряд чи можуть вплинути клозапін, фенелзін, рісперідон, серталін або тразодон.

Умови та термін зберігання.

Зберігати в сухому, недоступному для дітей місці при температурі нижче 30°С. Термін зберігання – 3 роки.

Умови відпуску.За рецептом.

Упаковка.Таблетки у блістер ній упаковці в картонних коробках. Кожна упаковка містить 30 таблеток.

Виробник.ГлаксоВеллком Оперейшнс (Великобританія), ГлаксоСмітКляйн Фармасьютикалз С. А. (Польща).

Адреса.GlaxoWellcome Operations, Greenford, Middlesex, UK; GlaxoSmithKline Pharmaceuticals S.A., Poznan, Poland.