І Н С Т Р У К Ц І Я

для медичного застосування препарату

ЛАМІВУДИН

(LAMIVUDINE)

Склад:

діюча речовина: 1 мл розчину містить ламівудину 10 мг;

допоміжні речовини: сахароза, пропіленгліколь, метилпарагідроксибензоат (Е 218), пропілпарагідроксибензоат (Е 216), кислота лимонна безводна, натрію цитрат (дигідрат), ароматизатори полуничний та банановий, вода очищена.

Лікарська форма. Розчин для перорального застосування.

Фармакотерапевтична група. Противірусні засоби для системного застосування. Нуклеозидні та нуклеотидні інгібітори зворотної транскриптази. Код АТС J05A F05.

Клінічні характеристики.

Показання. ВІЛ-інфекція у дорослих та дітей (у складі комбінованої терапії).

Протипоказання.

-                      Підвищена чутливість до препарату чи до компонентів, які входять до складу препарату.

-                      Вагітність до 14-го тижня гестації.

-                      Період годування груддю.

Спосіб застосування та дози. Препарат застосовують незалежно від прийому їжі. Лікування повинен призначати спеціаліст, який має досвід лікування ВІЛ-інфекції.

Дорослі та підлітки старше 12 років. Рекомендована доза становить по 15 мл (150 мг) двічі на день або по 30 мл (300 мг) один раз на день.

При  переході  з  режиму   двічі  на  день  на  режим  один  раз  на день – зранку,  перший прийом

30 мл  потрібно зробити зранку. Якщо зручніший вечірній режим прийому, то потрібно в день переходу зранку прийняти 15 мл, а ввечері – 30 мл.

При переході з режиму один раз на день на режим двічі на день перші 15 мл необхідно прийняти зранку.

Діти віком від 3-х місяців до 12 років. Рекомендована доза становить 4 мг/кг маси тіла, розділена на два прийоми, але не більше 300 мг.

Корекція дозування при захворюваннях нирок.

У хворих з  нирковою недостатністю концентрація ламівудину підвищується внаслідок зниження його кліренсу. Тому дози для лікування пацієнтів із кліренсом креатиніну менше 50 мл/хв повинні бути зменшені. Для дітей з нирковою недостатністю доза зменшується в тому ж процентному співвідношенні.

Дорослі та діти з масою тіла більше 30 кг.

Діти віком від 3-х місяців до 12 років.

Корекція дозування при ураженнях печінки. Необхідності в корекції дози в цьому випадку немає.

Корекція дозування для хворих літнього віку. При призначенні препарату людям літнього віку слід враховувати більш високу частоту випадків зниження функції серця, печінки та нирок, наявність супутніх захворювань та прийом інших лікарських засобів.

Побічні реакції.

Для багатьох побічних реакцій залишається нез’ясованим, чи пов’язані вони із застосуванням ламівудину або широкого спектра інших ліків, які застосовуються при лікуванні ВІЛ, чи є результатом самої хвороби. У пацієнтів під час лікування може виникати  запальна реакція на асимптоматичну або резидуальну опортуністичну інфекцію або розвинутись остеонекроз (див. розділ «Особливості застосування»).

Під час комбінованої антиретровірусної терапії може спостерігатися перерозподіл/акумуляція жирових відкладень на тілі (див. розділ «Особливості застосування»). Частота виникнення цього залежить від багатьох факторів, включаючи конкретну комбінацію антиретровірусних препаратів.

Із застосуванням аналогів нуклеозидів пов’язані випадки лактат-ацидозу, іноді фатального, а також вираженої гепатомегалії зі стеатозом (див. розділ «Особливості застосування»).

Частота виникнення побічних ефектів класифікується за такою схемою: дуже поширені (>1/10), поширені (>1/100, <1/10), непоширені (>1/1000, <1/100), рідко поширені (>1/10000, <1/1000), дуже рідко поширені (<1/10000).

Система крові.

Непоширені: анемія, нейтропенія, тромбоцитопенія.

Дуже рідко поширені: істинна еритроцитарна аплазія.

Метаболізм і розлади травлення.

Перерозподіл/акумуляція жирових відкладень на тілі (див. розділ «Особливості застосування»). Частота виникнення цього залежить від багатьох факторів, включаючи конкретну комбінацію антиретровірусних препаратів.

Нервова система.

Поширені: головний біль, безсоння.

Дуже рідко поширені: периферична нейропатія, парестезія.

Респіраторна система.

Поширені: кашель, назальні симптоми (закладання носа, ринорея, чхання, свербіння в носі).

Травна система.

Поширені: нудота, блювання, біль у верхніх відділах живота, діарея.

Рідко поширені: панкреатит, хоча зв’язок його з лікуванням до кінця не з’ясований. Підвищення рівня амілази сироватки.

Гепатобіліарна система.

Непоширені: транзиторне підвищення рівня печінкових ферментів (АСТ, АЛТ).

Рідко поширені: гепатит.

Шкіра.

Поширені: висип, алопеція.

Опорно-руховий апарат.

Поширені: артралгія, м’язові розлади.

Рідко поширені: рабдоміоліз.

Загальні розлади. 

Поширені: втомлюваність, погане самопочуття, гарячка.

Передозування. Симптоми передозування: слабкість, нудота, блювання, посилення проявів  побічних реакцій.

Лікування: промивання шлунка та кишечнику, застосування ентеросорбентів (активоване вугілля), симптоматична терапія. Можливе застосування гемодіалізу, але доцільність його застосування вивчена недостатньо.

Застосування у період вагітності або годування груддю. Безпека застосування препарату у вагітних не встановлена. За даними репродуктивних досліджень на тваринах, застосування  препарату не зумовлювало тератогенності і не впливало на чоловічу та жіночу репродуктивну функцію. Хоча дослідження на тваринах не є цілком прогностичними для людини, дані, отримані в дослідах на тваринах, свідчать про можливий ризик ранньої загибелі ембріонів. Тому застосування  препарату не рекомендоване до 14-тижня гестації.

Після перорального застосування ламівудин екскретується в грудне молоко людини в тих же концентраціях, у яких він був у плазмі (1–8 мкг/мл). Оскільки ламівудин і вірус проникають в грудне молоко, матерям не рекомендується годувати дітей груддю.

ВІЛ-інфікованим матерям у будь-якому випадку не рекомендовано годувати немовлят груддю, щоб уникнути вертикальної передачі ВІЛ від матері до дитини.

Повідомлялось про таку скороминучу побічну дію, як підвищення рівня лактату в сироватці крові, що може бути наслідком порушення функції мітохондрій, у ВІЛ-негативних новонароджених, на яких мали вплив нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази під час вагітності або пологів. Спостерігались також проявлені із затримкою вади з боку нервової системи (артеріальна гіпертензія, конвульсії, аномальна поведінка). Ці дані не мають відношення до рекомендацій щодо застосування антиретровірусних препаратів для попередження вертикальної передачі ВІЛ у вагітних.

Діти. Немовлята віком до 3-х місяців: дані про застосування є недостатніми для специфічних рекомендацій із дозування.

Особливості застосування.

Препарат не рекомендується застосовувати у вигляді монотерапії.

Лікування препаратом має проводитись під спостереженням лікаря, який має досвід лікування пацієнтів з ВІЛ та хворих на СНІД. У ході лікування необхідний моніторинг вірусного навантаження пацієнта та кількості СD4-лімфоцитів.

Під час лікування необхідно інформувати пацієнта, що прийом препарату не запобігає передачі  вірусу імунодефіциту людини  статевим шляхом або через заражену кров, і не виліковує від   ВІЛ-інфекції, тому у пацієнтів зберігається ризик розвитку розгорнутої картини хвороби з пригніченням імунітету та виникненням опортуністичних інфекцій і злоякісних новоутворень.

Ниркова недостатність: у пацієнтів з нирковою недостатністю збільшується концентрація ламівудину в плазмі внаслідок зниження його кліренсу. Тому дози для них повинні бути зменшені (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Потрійна терапія аналогами нуклеозидів: комбінації ламівудину разом з абакавіром/тенофовіром або диданозином/тенофовіром пов’язані з високими показниками неефективного лікування та появою резистентності на ранніх стадіях і не повинні застосовуватись як початкова схема лікування.

Опортуністичні інфекції: у пацієнтів, незважаючи на застосування  антиретровірусних препаратів, можуть розвинутись опортуністичні інфекції та інші ускладнення ВІЛ-інфекції. Тому такі пацієнти повинні постійно перебувати під клінічним наглядом досвідчених лікарів. 

Панкреатит: у пацієнтів, що лікувалися ламівудином, описані поодинокі випадки панкреатиту. Однак залишається нез’ясованим, чи пов’язані ці випадки з лікуванням медичними препаратами, чи вони є наслідком самої хвороби. За наявності у пацієнта болю в  животі, нудоти, блювання або зміни біохімічних показників, що вказують на розвиток панкреатиту, необхідно відмінити препарат до виключення діагнозу «панкреатит».

Лактат-ацидоз: ризик розвитку молочнокислого ацидозу, виражених гепатомегалії зі стеатозом, які спостерігаються при лікуванні антиретровірусними препаратами – аналогами нуклеозиду, можуть призвести до тяжкої необоротної печінкової і ниркової недостатності. Вони можуть з’явитися  через декілька місяців лікування та призвести до фатального наслідку, частіше виникають у пацієнтів жіночої статі. Клінічними ознаками, які можуть свідчити про розвиток лактат-ацидозу, є генералізована слабкість, анорексія, раптове невмотивоване зменшення маси тіла та розлади з боку респіраторної системи (задишка і тахіпное). У разі клінічних проявів лактат-ацидозу і значного погіршення лабораторних показників функції печінки – застосування препарату рекомендовано припинити.

Вплив на мітохондрії: нуклеозидні та нуклеотидні аналоги призводять до ураження мітохондрій різного ступеня.  Кожна дитина,   котра   зазнає   in utero    впливу   нуклеозидних   чи    нуклеотидних   аналогів,    навіть ВІЛ-негативна, має пройти клінічне та лабораторне обстеження на випадок можливого ураження мітохондрій.

Перерозподіл жирових відкладень: перерозподіл/акумуляція жирових відкладень на тілі, включаючи ожиріння центрального генезу, дорсоцервікальне жирове відкладення, зменшення жирових відкладень на кінцівках та обличчі і збільшення молочних залоз, підвищений рівень ліпідів у сироватці крові та глюкози крові спостерігаються як у вигляді окремих симптомів, так і разом у деяких пацієнтів, які отримують комбіновану антиретровірусну терапію. Хоча при застосуванні всіх препаратів групи інгібіторів протеаз і нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази можливе виникнення одного або більше специфічних побічних симптомів, які загалом можуть бути віднесені до явищ ліподистрофії, існують дані, що ризик їх виникнення при застосуванні різних препаратів цієї групи - різний. Крім того, ліподистрофічний синдром має поліетіологічний характер, де має значення, наприклад, вираженість хвороби, пов’язаної з      ВІЛ-інфекцією, вік пацієнта, тривалість антиретровірусної терапії, що відіграють важливу роль і можуть виявляти синергічний ефект. Довготривалі наслідки вищезазначених побічних реакцій на сьогодні не відомі. При клінічному обстеженні слід звертати увагу на фізичні ознаки перерозподілу жирових відкладень, визначати рівень ліпідів сироватки та глюкози крові. Лікування порушення у розподілі ліпідів слід проводити згідно з відповідними клінічними рекомендаціями.

Синдром імунного відновлення: ВІЛ-інфікованих хворих з тяжким імунодефіцитом на початку лікування антиретровірусними препаратами може виникнути запальна реакція на асимптоматичну або резидуальну опортуністичну інфекцію та спричинити тяжкий клінічний стан або загострення симптомів. Звичайно такі реакції виникають протягом перших тижнів або місяців лікування антиретровірусними препаратами. Відповідними прикладами цього є ретиніт, спричинений цитомегаловірусом, генералізовані або фокальні інфекції, спричинені мікобактеріями або Pneumocystis jiroveci (P. Carinii) pneumonia. Будь-які запальні явища потрібно без затримки дослідити та за необхідності розпочати їх лікування.

Пацієнти, ко-інфіковані вірусом гепатиту В: клінічні дані свідчать, що у пацієнтів, одночасно інфікованих вірусом гепатиту В, можливе загострення гепатиту у разі відміни лікування ламівудином, яке може мати  тяжкі наслідки у хворих з супутньою декомпенсацією захворювання печінки. Тому в пацієнтів, ко-інфікованих ВІЛ і вірусом гепатиту В, необхідно періодично визначати показники функції печінки і маркери реплікації вірусу гепатиту В.

З особливою обережністю слід призначати нуклеозидні аналоги пацієнтам із діагнозом хронічний гепатит С і В  або з іншими відомими факторами ризику для печінкових захворювань та жирової дистрофії печінки.

Розчин    Ламівудину    не    можна    призначати    пацієнтам   з   виключно   спадковою інтолерантністю  до  глюкози, оскільки він містить у 15 мл (150 мг) розчину приблизно 3 г сахарози.

Розчин для перорального застосування містить у своєму складі метилпарагідроксибензоат (Е 218) та пропілпарагідроксибензоат (Е 216), які можуть спричинити появу алергічної реакції (вона може бути відстроченою).

Oстеонекроз: хоча етіологія, як вважають, є багатофакторною (включаючи лікування  кортикостероїдами, вживання алкоголю, важку імунодепресію, високий індекс маси тіла), про випадки розвитку остеонекрозу повідомляли,  особливо  у зв’язку з пацієнтами, які мали  розгорнуту картину ВІЛ-захворювання та/або довготривале лікування антиретровірусними препаратами. Пацієнти можуть скаржитись на біль, погіршення рухливості суглобів, у цих випадках треба дослідити стан суглобів та розпочати лікування (за необхідності).

Профілактика інфікування після контакту з вірусом.

Міжнародні директиви (Центр контролю та попередження захворюваності, червень 1998 р.) рекомендують у разі випадкового контакту з ВІЛ-інфікованою кров’ю, наприклад, при пораненні голкою, негайно (протягом однієї-двох годин) призначити комбінацію зидовудину та ламівудину. У разі підвищеного ризику інфікування до схеми необхідно включити інгібітор протеаз. Рекомендується продовжувати антиретровірусну профілактику протягом чотирьох тижнів. Незважаючи на швидке призначення антиретровірусних препаратів, сероконверсія все ж можлива.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Не впливає.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Ламівудин виводиться головним чином шляхом активної органічної катіонної секреції. Існує можливість взаємодії препарату при одночасному застосуванні з препаратами, головним шляхом виведення яких є активна канальцева секреція, переважно за допомогою системи транспорту органічних катіонів (наприклад, триметоприм). Інші препарати, активні речовини яких (наприклад, ранітидин, циметидин) виділяються тільки частково цим шляхом, не взаємодіють з ламівудином.

У пацієнтів можуть розвинутись опортуністичні інфекції, може бути необхідним призначення профілактичної антибактеріальної терапії із застосуванням ко-тримоксазолу, до складу якого входить триметоприм. Треба пам’ятати, що триметоприм підвищує рівень ламівудину в плазмі крові, але якщо у пацієнта немає ниркової недостатності, коригування дози не потрібне.

Ламівудин також може пригнічувати внутрішньоклітинне фосфорилування зальцитабіну при одночасному застосуванні цих двох препаратів, тому одночасне застосування ламівудину й зальцитабіну не рекомендується.

Застосування ламівудину разом із ганцикловіром та фоскарнетом (для внутрішньовенного введення) не рекомендоване.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Лікарський засіб, який виявляє високу активність відносно ретровірусів, включаючи віруси імунодефіциту людини (ВІЛ). Потрапляючи в клітину, ламівудин піддається фосфорилуванню з утворенням трифосфатних сполук – ламівудин-5-трифосфату. Трифосфат ламівудину діє одночасно і як субстрат, і як інгібітор для зворотної транскриптази вірусів імунодефіциту людини (ВІЛ). Монофосфатна форма  здатна включатись у ланцюги вірусної ДНК, внаслідок чого відбувається розрив ланцюгів з подальшою блокадою утворення вірусної ДНК і пригніченням вірусної активності.

In vitro ламівудин виявляє низьку цитотоксичність щодо периферичних лімфоцитів, лімфоцитарних та моноцитарно-макрофагальних ліній клітин та до низки інших клітин-попередників кісткового мозку. Ламівудин, таким чином, має in vitro високий терапевтичний індекс і добре переноситься, не дивлячись на те, що ВІЛ-1 швидко набуває стійкості до нього,  для цього достатньо всього однієї ламівудин-асоційованої мутації M184V. Так як стійкість розвивається досить швидко, ламівудин назначають тільки разом з іншими противірусними засобами. In vitro дослідження показали, що присутність мутації M184V  гальмує розвиток стійкості до зидовудину та ставудину (за умови одночасної присутності не більше ніж трьох зидовудин-  або  ставудин-асоційованих мутацій).

Комбінація ламівудину та зидовудину знижує кількість ВІЛ і збільшує кількість CD4-клітин. Останні клінічні дані свідчать, що ламівудин у комбінації з зидовудином або в інших режимах лікування, що містять зидовудин, значно знижує ризик прогресування хвороби та смертність від неї.

Ламівудин  широко застосовують як компонент антиретровірусної терапії разом з іншими антиретровірусними препаратами цього класу (інгібіторами зворотної транскриптази нуклеозидів) або інших класів (інгібітори протеаз, інгібітори зворотної транскриптази ненуклеозидів).

Фармакокінетика.

Всмоктування. Ламівудин швидко абсорбується з кишечнику, біодоступність становить 80-85 %. Після перорального прийому препарату максимальна концентрація ламівудину в сироватці крові досягається через годину і при застосуванні в середній терапевтичній дозі (4 мг/кг/добу за 2 прийоми з інтервалом 12 годин) становить 1-1,9 мкг/мл.

Максимальна концентрація знижується при одночасному прийомі з їжею, але біодоступність його не залежить від вживання їжі.

Розподіл. Середній об’єм розподілу становить 1,3 л/кг, середній період напіввиведення –            5–7 годин. Ламівудин має лінійний фармакокінетичний профіль у терапевтичних дозах і низьке зв’язування з білками плазми. Обмежені дані свідчать про проникнення ламівудину в центральну нервову систему і цереброспінальну рідину. Через 2–4 години після перорального застосування співвідношення концентрації ламівудину в спинномозковій рідині та плазмі становить 0,12. Клінічне значення цього явища не відоме.

Виведення. Середній системний кліренс ламівудину – близько 0,32 л/кг на годину, виводиться він головним чином із сечею (> 70%) шляхом активної тубулярної секреції, незначною мірою           (< 10%) – шляхом печінкового метаболізму. Активний метаболіт, внутрішньоклітинний ламівудину трифосфат, має подовжений час напіввиведення з клітини (від 16 до 19 годин) порівняно з періодом напіввиведення ламівудину (5–7 годин). Елімінація ламівудину порушується при зниженні функції нирок, тому при кліренсі креатиніну, що дорівнює або менше 50 мл/хв, потрібно знизити дози ламівудину (див. «Спосіб застосування та дози»).

Фармакокінетика ламівудину у дітей в цілому подібна до такої у дорослих. Але абсолютна біодоступність у дітей віком до 12 років нижча (55–65%), а системний кліренс – вищий. Тому рекомендована доза для дітей віком від 3 місяців до 12 років становить 4 мг/кг двічі на добу; при цьому створюються концентрації в крові, еквівалентні тим, які спостерігаються  при застосуванні рекомендованої дози для дорослих.

Ймовірність несприятливої взаємодії ламівудину з іншими препаратами низька внаслідок обмеженого метаболізму, незначного зв’язування з білками та майже повного виведення препарату в незміненому вигляді.

Карциногенез, мутагенез: наявність мутагенного та карциногенного потенціалу ламівудину, за результатами досліджень, не підтверджується.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: прозора, безбарвна або блідо-жовтого кольору рідина з полунично-банановим запахом.

Термін придатності. 18 місяців. Розчин придатний до застосування протягом 45 днів після першого розкриття флакона.

Умови зберігання. Зберігати в недоступному для дітей місці, при температурі не вище 30 °С, в оригінальній упаковці.

Упаковка. Флакон із поліетилену високої щільності, що містить 240 мл розчину, з пластиковою кришкою з контролем першого розкриття і мірним стаканчиком на 20 мл, обтягнутий поліетиленовою плівкою; по одному поліетиленовому флакону в картонній пачці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. «Ауробіндо Фарма Лімітед».

Місцезнаходження. Плот № 2, Маітрівіхар, Амірпет, Гідерабад - 500 038, Індія.