ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

МабКампат

(MabCampath)

Склад.

Діюча речовина: alemtuzumab;

1 мл концентрату  містить 30 мг алемтузумабу;

1 флакон містить 30 мг алемтузумабу;

допоміжні речовини: динатрію едетат, полісорбат 80, розчин фізіологічний, буферизований фосфатом, який складається з калію хлориду, калію дигідрофосфату, натрію хлориду, натрію гідрофосфат безводний, води для ін’єкцій.

Лікарська форма. Концентрат для приготування розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична  група. Протипухлинні засоби. Моноклональне антитіло.

Код АТС  L01X C.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування пацієнтів із хронічним лімфолейкозом (ХЛЛ).

Протипоказання.

-                     Відома гіперчутливість або анафілактична реакція на мишачі білки або на будь-який компонент препарату;

-                     наявність у пацієнта активних системних інфекцій;

-                     наявність у пацієнта ВІЛ-інфекції;

-                     наявність у пацієнта активних вторинних злоякісних пухлин;

-                     вагітність та період годування груддю.

Спосіб застосування та дози.

МабКампат потрібно вводити під наглядом кваліфікованого лікаря, який має досвід проведення  протипухлинної терапії.

Розчин МабКампату має бути приготовлений відповідно до інструкцій, наведених нижче. Препарат вводиться шляхом внутрішньовенної інфузії  протягом приблизно 2 годин, незалежно від дози.

Пацієнтам слід проводити премедикацію перорально або внутрішньовенно стероїдами, відповідними антигістамінними та аналгетичними препаратами за 30-60 хв перед кожною інфузією МабКампат при збільшенні дози та за наявності клінічних показань (див. розділ "Особливості застосування”).

Під час всього курсу лікування та після нього всім пацієнтам слід рутинно призначати антибіотики та противірусні препарати (див. розділ "Особливості застосування”).

Дорослі

Протягом першого тижня лікування МабКампат слід вводити у зростаючих дозах:

3 мг - у 1-й день, 10 мг -  у 2-й день  та 30 мг -  у 3-й день за умови, що кожна доза добре переноситься. Після цього рекомендована доза становить 30 мг на добу, вводиться тричі на тиждень, через день, максимум до 12 тижнів.

У більшості пацієнтів збільшення дози до 30 мг відбувається за 3 - 7 днів. Проте, якщо при введенні МабКампату у дозі 3 мг або 10 мг через вивільнення цитокінів виникають гострі побічні реакції від помірного до тяжкого ступеня тяжкості (гіпотензія, лихоманка, гарячка, задишка, озноб, висипання і бронхоспазм), то наступне введення препарату проводиться в тій же дозі щоденно, доки не буде досягнуто доброї переносимості перед спробами подальшого збільшення дози (див. розділ "Особливості застосування”).

Медіана тривалості лікування становила 11,7 тижнів для пацієнтів першої лінії і 9 тижнів – для пацієнтів, які отримували попередню терапію. Як тільки за лабораторними та клінічними критеріями досягнуто повної ремісії, лікування  МабКампатом слід припинити, а пацієнт повинен перебувати під наглядом. Якщо під час лікування спостерігається покращення стану (тобто досягнуто часткової ремісії або стабілізації стану), а потім протягом 4 чи більше тижнів стан пацієнта залишається стабільним без подальшого покращення, терапію МабКампатом також слід припинити, а пацієнт повинен перебувати під наглядом. Лікування слід припинити також при наявності ознак прогресування хвороби.

У разі виникнення тяжкого інфекційного ускладнення або гематологічної токсичності тяжкого ступеня лікування МабКампатом слід припинити до зникнення цих проявів. При зниженні кількості тромбоцитів < 25 000/мкл або абсолютної кількості нейтрофілів (АКН) < 250/мкл рекомендується припинити лікування препаратом МабКампат. Введення МабКампату можна відновити після усунення ознак інфекційного процесу або токсичності. Лікування слід припинити у разі виникнення аутоімунної анемії або аутоімунної тромбоцитопенії, що пов’язані із введенням препарату МабКампат. 

Люди літнього віку (старше 65 років)

Рекомендації такі ж самі, як і наведені вище рекомендації для дорослих. Слід вести ретельне спостереження за станом здоров'я пацієнтів (див. розділ "Особливості застосування”).

Побічні реакції.

Передбачається, що у понад 80 % пацієнтів, які отримували попередню терапію, можуть виникати побічні реакції. Зазвичай реакції, про які найчастіше повідомляється (або дуже поширені побічні реакції),  виникають протягом першого тижня лікування.

Передбачається, що у понад 97 % пацієнтів першої лінії терапії можуть виникати побічні реакції. Зазвичай реакції, про які найчастіше повідомляється (або дуже поширені побічні реакції) виникають протягом першого тижня лікування.

У наведеній нижче таблиці  побічні негативні реакції зазначені відповідно до систем організму і органів та у порядку зменшення її тяжкості та  частоти виникнення  (на підставі даних клінічних досліджень)

Постмаркетингові дані

Наведені нижче побічні реакції зазначені на підставі постмаркетингових даних (даних,  отриманих після надходження препарату у продаж). Їх частота грунтується на звітах про побічні ефекти: дуже поширені (> 1/10), поширені (≥ 1/100 - < 1/10), непоширені (≥ 1/1000 – < 1/100), рідко поширені (≥ 1/10000 – < 1/1000), дуже  рідко поширені (< 1/10000).

Реакції, пов’язані із введенням. Дуже частими зареєстрованими реакціями (через вивільнення цитокінів) були гострі реакції, пов’язані із введенням, такі як гарячка, лихоманка, нудота, блювання, гіпотензія, втома, висипання, кропив’янка, задишка, головний біль, свербіж та діарея. Більшість цих реакцій слабкого та помірного ступеня тяжкості. У зв’язку з вивільненням цитокінів виникали серйозні реакції, включаючи бронхоспазм, гіпоксію, непритомність, легеневі інфільтрати, синдром гострої дихальної недостатності, зупинку дихання, інфаркт міокарда, аритмії, гостру серцеву недостатність і зупинку серця, які у поодиноких випадках призводили до летального кінця. Гострі реакції, пов’язані із введенням, зазвичай реєструються протягом першого тижня лікування, і згодом значно зменшуються. Після першого тижня лікування інфузійні реакції 3 або 4 ступеня,  є не частими. Зрідка повідомлялось про розвиток анафілактичних реакцій та інших реакцій гіперчутливості тяжкого ступеня, включаючи анафілактичний шок та ангіоневротичний набряк після введення препарату МабКампат. Такі реакції можна зменшити або уникнути їх шляхом проведення премедикації та застосування поступового збільшення дози (див. розділ "Особливості застосування”).

Інфекційні ускладнення та інвазії.

Серед пацієнтів першої лінії терапії повідомлялося про розвиток нижченаведених побічних реакцій 3 ступеня тяжкості упродовж періоду лікування: часто реєструвалися ускладнення (інфекція/віремія), спричинені цитомегаловірусом, та пневмонія. Бронхопневмонія, оперізувальний лишай, кандидомікоз статевих органів, сепсис, туберкульоз та інфекційне захворювання  сечовивідних шляхів не були поширеними. Не повідомлялося про жодне інфекційне ускладнення або інвазію 4 ступеня тяжкості , пов’язані з препаратом,.

У пацієнтів, які отримували попереднє лікування, дуже часто повідомлялося про інфекційні ускладнення  3 або 4 ступеня тяжкості, у тому числі простий герпес (Herpes simplex) та пневмонію 3 або 4 ступеня тяжкості. Часто розвиваються інфекційні ускладнення, спричинені умовно-патогенними мікроорганізмами, у тому числі внаслідок реактивації інфекції (наприклад, пневмонія, спричинена Pneumocystis jiroveci (РСР), цитомегаловірусна інфекція (CMV), пневмонія, спричинена Aspergillus та оперізувальний лишай). Повідомлялося, але нечасто, про розвиток риноцеребрального мукоромікозу. Інші серйозні та інколи фатальні вірусні (наприклад, аденовірус, парагрип, гепатит В, багатофокальна прогресуюча лейкоенцефалопатія), бактеріальні (у тому числі туберкульоз і атипові мікобактеріози, нокардіоз), протозойні (наприклад, токсоплазмоз) та грибкові інфекції, в тому числі ускладнення внаслідок реактивації латентних інфекцій, спостерігались протягом постмаркетингового дослідження. Очевидно, для зменшення ризику інфекційних захворювань РСР і оперізувального лишаю є ефективним проведення рекомендованих протиінфекційних профілактичних заходів  (див. розділ "Особливості застосування”). Тривале зменшення популяції Т-лімфоцитів, що може бути асоційоване із лікуванням препаратом МабКампат, може зумовлювати підвищення ризику реактивації латентного вірусу Епштейна-Барра (ЕБВ). У поодиноких випадках у пацієнтів з імунними порушеннями спостерігалася трансформація інфекції/реактивації ЕБВ у лімфопроліферативні захворювання, пов’язані з ЕБВ.    

Порушення кровоносної та лімфатичної системи. У пацієнтів першої лінії терапії, які застосовували МабКампат, не спостерігалося жодної пов’язаної з препаратом реакції панцитопенії/гіпоплазії кісткового мозку.

У пацієнтів, які отримували попереднє лікування, часто повідомлялося про виникнення сильної кровотечі при терапії МабКампатом. Часто повідомлялося про розвиток панцитопенії, яка може бути 3 або 4 ступеня тяжкості або мати тяжкий перебіг.

Імунні порушення.

У жодного з пацієнтів першої лінії терапії, які отримували лікування препаратом МабКампат, не розвинулась автоімунна тромбоцитопенія, і не було жодного повідомлення про випадок автоімунної гемолітичної анемії.

Нечасто повідомлялось про розвиток автоімунних захворювань під час або після лікування препаратом МабКампат (наприклад, автоімунної гемолітичної анемії, автоімунної тромбоцитопенії,  апластичної анемії, синдрому Гійєна-Барре (Guillain Barre) та його хронічної форми, хронічної запальної демієлінізуючої полірадикулонейропатії), які у поодиноких випадках загрожували життю або призводили до летального кінця.

Поширеним явищем є позитивний тест Кумбса.

Розлади системи обміну речовин та аліментарної системи. У поодиноких випадках спостерігався синдром лізису пухлини з летальним кінцем.

Порушення нервової системи. У поодиноких випадках спостерігалися внутрішньочерепні крововиливи у пацієнтів з тромбоцитопенією, що призводили до летального кінця.

Серцеві порушення. Нечасто у пацієнтів, які в попередній період застосовували потенційно кардіотоксичні засоби, спостерігалися застійна серцева недостатність, кардіоміопатія та зниження фракції викиду.    

Передозування.

Пацієнти отримували повторні разові дози МабКампату до 240 мг. Можливо, частота побічних негативних реакцій 3 або 4 ступеня, таких як гарячка, гіпотензія та анемія, у цих пацієнтів може бути вищою. Дотепер специфічний антидот при передозуванні МабКампатом невідомий. Лікування полягає у припиненні застосування МабКампату та у проведенні підтримуючої терапії.

Застосування в період вагітності або годування груддю.

Під час лікування та протягом 6 місяців після завершення лікування МабКампатом чоловікам та жінкам репродуктивного віку слід користуватися ефективними контрацептивними засобами.

·                    Вагітність

В період вагітності застосування МабКампату протипоказане. Відомо, що IgG людини проникає крізь плацентарний бар’єр; МабКампат також може проникати крізь плацентарний бар’єр і, таким чином, потенційно призводити до зменшення кількості В- та Т-лімфоцитів плода. Дослідження розмноження тварин при застосуванні МабКампату не проводилися. Дотепер невідомо, чи може МабКампат завдати шкоду плоду при введенні препарату вагітній жінці та чи може він впливати на репродуктивну функцію.

·                    Період годування груддю

В період годування груддю застосування МабКампату протипоказане. Не відомо, чи виділяється МабКампат у материнське молоко. Під час лікування та протягом принаймні 4 тижнів після лікування МабКампатом годування груддю необхідно припинити.

Діти.

Жодних досліджень не проводилось (див. розділ "Особливості застосування”).

Особливості застосування.

Гострі побічні реакції, які можуть мати місце під час початкового збільшення дози внаслідок вивільнення цитокінів, включають гіпотензію, лихоманку, гарячку, задишку, озноб та висипання. Крім того, можуть спостерігатися нудота, кропив’янка, блювання, втома, диспное, головний біль, свербіж, діарея та бронхоспазм. Частота пов’язаних із введенням препарату реакцій була найвищою у перший тиждень терапії, та знизилась упродовж другого або третього тижнів лікування препаратом МабКампат у пацієнтів першої лінії терапії та в пацієнтів, які отримували попереднє лікування.

Якщо ступінь прояву цих ефектів варіює від помірного до тяжкого, то в такому випадку дозу препарату слід залишати на тому ж рівні з обов’язковим проведенням премедикації, доки кожна доза не буде добре переноситися, і тільки потім підвищувати дозу препарату. У разі, якщо лікування було припинено більше ніж на 7 днів, необхідно відновити введення МабКампату шляхом поступового збільшення дози.

У пацієнтів, які отримують МабКампат, може розвинутись транзиторна гіпотензія. Слід дотримуватися обережності при лікуванні пацієнтів з ішемічною хворобою серця, стенокардією та/або пацієнтів, які приймають гіпотензивні  препарати. У цієї групи пацієнтів спостерігались інфаркт міокарда і зупинка серця, пов’язані з інфузією МабКампату.

У пацієнтів, які раніше застосовували потенційно кардіотоксичні засоби, слід розглянути питання про оцінку та регулярний моніторинг серцевої функції (наприклад, ехокардіографія, контроль серцевого ритму та маси тіла).

Всім хворим рекомендується проводити премедикацію перорально або внутрішньовенно стероїдами за 30-60 хв до кожної інфузії МабКампату при збільшенні дози і за наявності  клінічних показань. Застосування стероїдів може бути припинене при нарощуванні дози препарату МабКампат (досягненні збільшення дози). Крім цього, можуть призначатися антигістамінні засоби у таблетках, наприклад, 50 мг димедролу і аналгетики, наприклад, 1 г парацетамолу. У випадку, якщо тяжкі побічні ефекти, пов’язані з інфузією, не проходять, рекомендується збільшити її тривалість до 8 годин, починаючи з моменту приготування розчину для інфузії препарату.

Під час лікування неминуче відбувається значне довготривале зменшення кількості лімфоцитів, що є передбачуваною фармакологічною дією препарату МабКампат. Кількість Т-лімфоцитів СD4 та CD8 починає зростати, починаючи з 8-12  тижнів упродовж лікування і продовжує відновлюватись протягом декількох місяців після припинення лікування. У пацієнтів, які отримують МабКампат як першу лінію терапії, середній час для досягнення рівня, що становить 200 клітин СD4+/мкл, становить 6 місяців після завершення терапії, проте через 2 місяці після закінчення лікування медіана становила 183 клітини СD4+/мкл. У  пацієнтів, які отримували попереднє лікування, при лікуванні препаратом МабКампат середній час для досягнення рівня, що становить 200 клітин СD4+/мкл, становить 2 місяці після останньої інфузії МабКампат, але кількість Т-лімфоцитів може наближуватися до початкових рівнів 12 місяців або довше. Цей процес може призвести до підвищення ризику розвитку ускладнень у пацієнтів, спричинених умовно-патогенними мікроорганізмами. Наполегливо рекомендується під час лікування МабКампатом розпочати протиінфекційну профілактику (наприклад, триметоприм/сульфаметоксазол, 1 таблетка двічі на добу, 3 рази на тиждень або інші профілактичні засоби проти пневмонії Pneumocystis jiroveci (РСР) та ефективний пероральний протигерпетичний препарат, такий як фамцикловір, 250 мг двічі на добу) та проводити її не менше 2 місяців після закінчення лікування МабКампатом або доти, доки кількість лімфоцитів СD4+ не відновиться до рівня 200 клітин/мкл або вищого.

Через потенційну можливість розвитку реакції "трансплантат проти хазяїну” (GVHD) у пацієнтів з лімфопенією тяжкого ступеня, препарати крові повинні опромінюватись перед застосуванням до зникнення лімфопенії і, особливо, до відповідного відновлення популяції Т-клітин до рівня, що становить, принаймні 200 клітин/мкл або вищого.

Позитивні результати аналізу на цитомегаловірус за відсутності симптомів захворювання не обов’язково повинні розглядатися як серйозне інфекційне ускладнення, що потребує припинення терапії. Слід проводити клінічне обстеження на наявність симптомів цитомегаловірусної інфекції упродовж лікування  препаратом МабКампат і щонайменше протягом 2 місяців після закінчення терапії.  

На 5 - 8 тижні після початку лікування часто розвивається транзиторна нейтропенія 3 або 4 ступеня. Протягом перших 2 тижнів лікування дуже часто розвивається транзиторна тромбоцитопенія 3 або 4 ступеня тяжкості, а потім кількість тромбоцитів починає підвищуватись у більшості хворих. З огляду на це всім хворим, які отримують лікування МабКампатом, повинен проводитись гематологічний  моніторинг. У разі розвитку гематологічної токсичності лікування МабКампатом слід припинити до відновлення показників гемопоезу та поновити після зникнення проявів гематологічної токсичності (див. розділ "Спосіб застосування та дози”). Лікування слід повністю припинити у разі виникнення автоімунної анемії або автоімунної тромбоцитопенії, що пов’язані із введенням препарату МабКампат.

Через рівні проміжки часу під час лікування МабКампатом і частіше у пацієнтів, у яких розвивається цитопенія, слід робити розгорнутий аналіз крові з визначенням кількості тромбоцитів.

Лікування слід припинити за наявності ознак прогресування хвороби.

Не рекомендується проводити регулярний та систематичний моніторинг експресії CD52 як рутинну клінічну практику. Проте у разі, якщо розглядається питання про повторне лікування, може бути доцільним підтвердити наявність експресії CD52. У результаті досліджень обох груп пацієнтів, що застосовували препарат як першу лінію терапії, у період, близький до прогресії захворювання або смерті, не спостерігалося припинення експресії CD52.  

У пацієнтів можуть спостерігатися алергійні реакції та підвищена чутливість до МабКампату та до мишачих або химерних моноклональних антитіл.

Рекомендується тримати напоготові засоби невідкладної допомоги або відповідні медикаменти для лікування реакцій гіперчутливості.

Не проводилося жодних досліджень, спеціально спрямованих на вивчення дії  та токсичності МабКампату залежно від вікового фактору. Взагалі, пацієнти літнього віку (старше 65 років) гірше переносять лікування цитотоксичними засобами, ніж молодші пацієнти. Оскільки хронічний лімфолейкоз у більшості випадків спостерігається в цій старшій віковій групі, за станом здоров'я таких пацієнтів слід ретельно спостерігати

(див. розділ "Спосіб застосування та дози”). У дослідженнях першої лінії терапії та за участю пацієнтів, які отримували попереднє лікування, не спостерігалося значних відмінностей безпеки та ефективності, пов’язаних із віком, проте ці дані обмежені.

Пацієнти з нирковою або печінковою недостатністю

Не проводилося жодних досліджень щодо вивчення безпеки та ефективності МабКампату у дітей та у пацієнтів з нирковою або печінковою недостатністю.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботу з іншими механізмами.

Не проводилося жодних досліджень з вивчення впливу на здатність пацієнтів керувати автомобілем та працювати з механізмами. Однак слід бути обережними, оскільки серед побічних ефектів зареєстровані сплутаність свідомості та сонливість.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Не проводилося жодних офіційних досліджень з вивчення взаємодії МабКампату з іншими лікарськими препаратами. На цей час невідомі жодні клінічно важливі взаємодії препарату МабКампат з іншими лікарськими препаратами. Проте рекомендується не застосовувати МабКампат протягом 3 тижнів від часу лікування іншими хіміотерапевтичними засобами.

Хоча це питання ще не досліджувалося, рекомендується, щоб пацієнти не одержували живі вірусні вакцини протягом принаймні 12 місяців після лікування препаратом МабКампат. Ще не досліджувалася здатність препарату МабКампат спричинювати первинну або анамнестичну гуморальну реакцію на будь-які вакцини.

Несумісність.

Цей медичний препарат не слід розводити іншими розчинниками, крім тих, які зазначені у розділі "Спосіб застосування та дози”.

Невідома жодна несумісність з іншими медичними препаратами. Не можна додавати у розчин МабКампату для інфузії інші медичні препарати або одночасно вводити їх через ту ж саму систему для внутрішньовенного введення.

Не виявлено несумісності між препаратом МабКампат та пакетами для інфузії з полівінілхлориду або наборами для введення з поліетиленовими деталями чи фільтрами з низьким зв’язуванням білків.

Термін придатності.

3 роки.

Умови зберігання.

Фабрично приготовлений розчин:

Зберігати при температурі 2 - 8°С (у холодильнику), не заморожувати, захищати від потрапляння прямих сонячних променів.

Готовий до застосування розчин: МабКампат повинен бути використаний протягом 8 годин після розведення. Розчини можна зберігати при температурі 15-30 °С або заморожувати. Це дозволяється лише в тому випадку, якщо приготування розчину здійснюється при строгому дотриманні асептичних умов та якщо розчин захищений від світла.

Упаковка. Картонна коробка з 3 флаконами ємністю 2 мл, які містять по 1 мл безбарвного концентрату.

Категорія відпуску. За рецептом.

Заявник. Джензайм Європа БВ, Нідерланди.

Місцезнаходження.  Гооімеер 10, 1411 ДД Наарден, Нідерланди (Gooimeer 10, NL-1411 DD Naarden, the Netherlands).