І Н С Т Р У К Ц І Я

для медичного застосування препарату

ПАКЛІТАКСЕЛ

 (PACLITAXEL)

 

Загальна характеристика:

міжнародна назва: паклітаксел;

основні фізико-хімічні властивості: прозорий безбарвний або злегка жовтуватий в’язкий розчин;

склад: 1 мл розчину містить 6 мг паклітакселу;

допоміжні речовини: кислота лимонна безводна, олія рецинова поліоксіетильована, етанол безводний.

 

Форма випуску.

Концентрат для приготування розчину для інфузій.

 

Фармакотерапевтична група.

Антинеопластичні засоби. Алкалоїди рослинного походження.

Код АТС L01C D01.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Хіміотерапевтичний препарат, який стимулює утворення мікротрубочок із димерів тубуліну і стабілізує мікротрубочки внаслідок пригнічення деполімеризації, що спричинює пригнічення нормального процесу динамічної реорганізації мережі мікротрубочок, що важливо для клітинних функцій на етапі мітозу та інтерфази клітинного циклу. Крім того, паклітаксел індукує утворення аномальних скупчень або "низок” мікротрубочок протягом  клітинного циклу і спричинює утворення множинних зірок мікротрубочок під час мітозу.

Фармакокінетика.

Концентрація паклітакселу в плазмі крові після внутрішньовенного введення зменшується відповідно до  двофазної кінетики.

Фармакокінетика паклітакселу визначалася після вливання препарату у дозах 135 і 175 мг/м2 протягом  3 і 24 год. Середній напівперіод термінальної фази становить від 3,0 до 52,7 год, а середні значення загального кліренсу варіювали від 11,6 до 24,0 л/год/м2; загальний кліренс має тенденцію до зниження при вищих концентраціях паклітакселу в плазмі. Середній об'єм розподілу в рівноважному стані варіював від 198 до 688 л/м2, що вказує на інтенсивний позасудинний розподіл і/або зв'язування з тканинами.

Протягом 3 годинних вливань фармакокінетика паклітакселу з підвищенням дози стає нелінійною. При збільшенні дози препарату на 30 % (від 135 мг/м2 до 175 мг/м2) максимальна концентрація Cmax і параметр AUC 0-¥ збільшувалися відповідно на 75 % і 81 %.

Коливання рівня системної експозиції паклітакселу для кожного хворого були мінімальні. При численних курсах лікування кумуляції паклітакселу спостережено не було.

Дослідження in vitro показують, що 89-98 % препарату знаходяться у зв'язаному стані. Присутність циметидину, ранітидину, дексаметазону або дифенгідраміну не впливає на зв'язування паклітакселу з білками.

Метаболізм паклітакселу у людини остаточно не досліджений. Середнє загальне виділення незміненого препарату з сечею змінюється з 1,3 до 12,6 % від введеної дози, що вказує на інтенсивний ненирковий кліренс. Основними продуктами метаболізму є гідроксильовані метаболіти. Основним механізмом метаболізму паклітакселу є метаболізм у печінці і виділення через жовч. Вплив порушення функції нирок або печінки на метаболізм паклітакселу в організмі після тригодинного вливання не досліджувався.

 

Показання для застосування.

·         Недрібноклітинний рак легенів

Лікування недрібноклітинного раку легенів, яким не планується хірургічне лікування і/або радіаційна терапія.

·         Карцинома яєчників

Лікування поширеної форми карциноми яєчників як монопрепарат або в комбінації з іншими препаратами:

-                        при первинному лікуванні раку яєчників Паклітаксел показаний для хворих із поширеним захворюванням або з залишковою пухлиною (більш 1 см) після проведення лапаротомії в комбінації з цисплатином;

-                        при вторинному лікуванні раку яєчників Паклітаксел повинен застосовуватися у випадку метастазуючої карциноми яєчників після стандартної терапії, що не дала позитивного результату.

·         Карцинома молочної залози

Лікування карциноми молочної залози у формі, що метастазує; препарат повинен застосовуватися після стандартної терапії, яка не спричинила позитивного результату.

 

Спосіб застосування та дози.

Паклітаксел вводится краплинно методом внутрішньовенних інфузій.

·         Первинне лікування карциноми яєчників

Рекомендована доза Паклітакселу становить 175 мг/м2 шляхом вливання протягом  24 год із наступним введенням дози цисплатину 75 мг/м2, інтервал між введенням препаратів  повинен становити 3 тижні.

·         Вторинне лікування карциноми яєчників і карциноми молочної залози

Рекомендована доза Паклітакселу становить 175 мг/м2 при введенні препарату протягом  3 год з інтервалом між введеннями 3 тижні. В подальшому дози Паклітакселу  визначаються  залежно від  індивідуальної реакціїї хворого на препарат.

Не треба повторювати введення засобу, доки вміст нейтрофілів не досягне 1,5´109/л, а вміст тромбоцитів – 100´109/л. У подальших курсах лікування хворим із тяжкою нейтропенією (вміст нейтрофілів £ 0,5´109/л протягом 7 днів або більш тривалого часу) та хворим із тяжкою периферичною нейропатією необхідно знизити дозу на 20 %.

·                     Первинне лікування недрібноклітинного раку легенів

Рекомендована доза Паклітакселу становить 175 мг/м2 при введенні препарату протягом  3 год з інтервалом між введеннями 3 тижні.

Введення розчину не треба повторювати доти, доки вміст нейтрофілів не досягне принаймні 1,5´109/л, а вміст тромбоцитів - принаймні 100´109/л. Хворим із тяжкою нейтропенією (вміст нейтрофілів менше ніж 0,5´109/л протягом 7 днів або більше) або хворим із тяжкою периферичною нейропатією під час наступних курсів лікування необхідно знизити дозу на 20 %.

Перед введенням паклітакселу всім хворим треба проводити премедикацію з використанням кортикостероїдів, антигістамінних препаратів і антагоністів Н2-рецепторів. Наприклад: дексаметазон у дозі 20 мг перорально приблизно за 12 та 6 годин до введення паклітакселу, дифенгідрамін у дозі 50 мг внутрішньовенно, циметидин у дозі 300 мг або ранітидин у дозі 50 мг внутрішньовенно за 30-60 хв до введення Паклітакселу.

Підготовка до внутрішньовенного введення.

УВАГА: потребує розведення!

Перед уведенням Паклітаксел розводять до концентрації 0,3-1,2 мг/мл:

0,9 % розчином натрію хлориду для ін'єкцій;

5 % розчином глюкози для ін'єкцій;

5 % розчином глюкози в 0,9 % розчині натрію хлориду для ін'єкцій або

5 % розчином глюкози в розчині Рингера для ін'єкцій.

Розведені розчини препарату не варто ставити в холодильник. Приготовлені розчини можуть опалесціювати через присутність у складі лікарської форми основи-носія, причому після фільтрування опалесценція розчину зберігається.

Паклітаксел слід уводити через спеціальну систему, що обладнана мембранним фільтром (розмір отворів не більше 0,22 мкм). При модельованому введенні розчину через трубку для внутрішньовенного вливання з вбудованим фільтром помітної втрати активності не спостерігалося.

 

Побічна дія.

Найчастіші серйозні побічні ефекти препарату Паклітаксел:

-                        пригнічення функції кісткового мозку, тяжка нейтропенія (менше 0,5´109клітин/л) спостерігалася у 28 % хворих, однак вона не супроводжувалась підвищенням температури тіла. Тільки в 1 % хворих розвивалася тяжка нейтропенія тривалістю 7 днів або більше;

-                        інфекції спостерігалися у 24 % хворих (переважно дихальних шляхів);

-                        тромбоцитопенія описана в 11 % хворих, у 3 % хворих мінімальний вміст тромбоцитів знижувався до рівня менше 50´109/л принаймні один раз під час спостереження;

-                        анемія спостерігалася у 64 % хворих, але була тяжка тільки у 6 % хворих (гемоглобін – менше 80 г/л). Частота і тяжкість перебігу анемії залежали від початкового рівня гемоглобіну;

-                        мієлосупресія розвивалася не так часто і була менш вираженою при вливаннях тривалістю 3 год в порівнянні з 24-годинними вливаннями. Схема Паклітаксел/цисплатин, рекомендована для первинного лікування раку яєчників, спричинює більш тяжку мієлосупресію, ніж монотерапія препаратом паклітаксел за рекомендованою схемою (175 мг/м2 протягом  3 год), однак при цьому не спостерігалось будь-якого значного погіршення клінічних показників.

Реакції гіперчутливості (гіпотензія, що вимагає терапевтичного втручання; ангіоневротичний набряк; порушення функції дихання, що потребує застосування бронходилататорів; або генералізована кропив’янка).

Реакції з боку серцево-судинної системи. Гіпотензія і брадикардія, відхилення в ЕКГ, артеріальна гіпертензія, тромбоз судин верхньої кінцівки, тромбофлебіт, гіпотензія на фоні септичного шоку, кардіоміопатія і тахікардія на фоні гарячки, асимптоматична шлуночкова тахікардія, тахікардія у поєднанні з бігемінією, атріовентрикулярна блокада і непритомність.

Реакції з боку нервової системи. Периферична нейропатія у формі парестезії, периферична нейропатія може розвиватися після першого курсу застосування препарату і підсилюватися при збільшенні експозиції препарату, епілептиформні напади, порушення зору, енцефалопатії, функціональні порушення вісцеральної нервової системи, що спричиняють паралітичну непрохідність кишечнику та ортостатичну гіпотонію.

Артралгія або міалгія.

Алопеція.

Побічні ефекти з боку шлунково-кишкового тракту: нудота, блювання, пронос та запалення слизової оболонки кишечнику, кишкова непрохідність, перфорація кишок, тромбоз брижової артерії з  ішемічним колітом.

Збільшення (більш ніж у 5 разів понад норму) значень трансаміназ, лужної фосфатази та білірубіну. Відомі випадки некрозу печінки з розвитком  печінкової енцефалопатії.

Транзиторні нетяжкі ураження шкіри та нігтів.

Реакції в місці внутрішньовенної ін'єкції. Місцевий набряк, відчуття болю, еритема та індурація; пігментація шкіри, епізодично екстравазація.

Променевий пневмоніт у хворих, яким одночасно з препаратом застосовували променеву терапію.

 

Протипоказання.

Паклітаксел протипоказаний хворим, у яких в анамнезі відзначалися тяжкі реакції гіперчутливості на паклітаксел або будь-який інший компонент лікарського препарату, особливо - олії рецинової поліоксіетильованої.

Паклітаксел протипоказаний у період вагітності і годування груддю.

Паклітаксел не застосовувати для лікування хворих із початковим вмістом нейтрофілів менше 1,5 ´ 109/л, тромбоцитопенія <100х109/л.

Порушення функції печінки.

Дітячий вік.

Вірусні інфекції, захворювання серцево-судинної системи.

 

Передозування.

Основними очікуваними ускладненнями передозування є пригнічення функції кісткового мозку, ураження периферичної нервової системи та слизових оболонок шлунково-кишкового тракту. Детоксикаційна та симптоматична терапія.

 

Особливості застосування.

Запобіжні заходи під час роботи з препаратом.

При роботі з зазначеним препаратом, як і при роботі з іншими протипухлинними препаратами, необхідно бути обережними. Персонал, котрий готує розчини, повинен бути спеціально підготовлений. Готувати розчини для вливання треба у спеціально призначеному для цього приміщенні з дотриманням асептичних умов. Необхідно користуватися захисними рукавичками та уникати контакту препарату зі шкірою та слизовими оболонками. У разі попадання препарату на слизові оболонки їх необхідно ретельно промити водою, при попаданні на шкіру  - промити водою з милом.

Олія рицинова поліоксіетильована, що міститься  в паклітакселі, може спричинити екстракцію ди-(2-гексил)фталату із пластифікованих полівінілхлоридних (ПВХ) контейнерів, причому ступінь вимивання збільшується зі збільшенням концентрації розчину та з часом. Тому під час готування, збереження і введення Паклітакселу необхідно користуватися устаткуванням, що не містить деталей із ПВХ.

Паклітаксел слід застосовувати під керівництвом лікаря, що має досвід використання протипухлинних хіміотерапевтичних препаратів; у зв'язку з можливістю виникнення серйозних реакцій гіперчутливості треба заздалегідь вжити відповідних запобіжних заходів.

Якщо засіб використовується в комбінації з цисплатином, спершу слід вводити Паклітаксел, а потім цисплатин.

Перед введенням Паклітакселу хворим повинна проводитися премедикація кортикостероїдами, антигістамінними препаратами та антагоністами                        Н2-рецепторів.

Реакції гіперчутливості, які характеризуються задишкою, гіпотензією (що потребують відповідних терапевтичних заходів), ангіоневротичним набряком і генералізованою кропив’янкою, спостерігалися менш ніж в 1 % хворих, які застосовували Паклітаксел після адекватної премедикації. Мабуть, ці симптоми є гістамін-опосередкованими реакціями. У випадку появи тяжких реакцій гіперчутливості вливання препарату Паклітаксел варто негайно припинити і почати симптоматичне лікування, причому не слід повторно вводити препарат.

Пригнічення функції кісткового мозку (головним чином, нейтропенія) є токсичним ефектом, що обмежує дозу препарату. Під час лікування препаратом необхідно визначати вміст формених елементів крові не менше двох разів на тиждень. Хворим не слід знову призначати препарат до відновлення вмісту нейтрофілів до рівня не менше 1,5´109/л, а тромбоцитів - не менше 100´109/л.

Тяжкі порушення серцевої провідності відзначалися рідко. При появі тяжких порушень провідності під час лікування зазначеним препаратом необхідно призначити відповідне лікування, а в разі подальшого введення препарату слід проводити безперервний моніторинг функції серця. Рекомендується наглядати за життєво важливими функціями організму під час першої години введення Паклітакселу.

Хоча периферична нейропатія виникає часто, тяжкі симптоми відзначаються рідко. У випадках тяжкої периферичної нейропатії при подальших курсах лікування дозу Паклітакселу рекомендується знизити на 20 %.

Немає відомостей щодо підвищення токсичності в разі 3-годинного введення препарату хворим із нетяжкими (транзиторне підвищення трансаміназ та лужної фосфатази) порушеннями функції печінки.Також немає даних про токсичність у хворих із початковим тяжким холестазом. При збільшенні тривалості введення Паклітакселу у хворих із середньої тяжкості і тяжкими  порушеннями функції печінки (постійне значне підвищення рівня трансаміназ, лужної фосфатази та білірубіну) може спостерігатися більш тяжка мієлосупресія, ніж у хворих із незначним підвищенням показників печінкових тестів.

Не рекомендується призначати Паклітаксел хворим із тяжкими порушеннями функції печінки.

Оскільки до складу паклітакселу входить безводний спирт у кількості 396 мг/мл, необхідно пам'ятати про можливий вплив на ЦНС та інші ефекти.

Вагітність і годування груддю. Дослідження на тваринах показали, що Паклітаксел має ембріотоксичну і фетотоксичну дію, а також знижує репродуктивну функцію. Паклітаксел протипоказаний у період вагітності. У разі застосування препарату у період вагітності або при настанні вагітності хвору необхідно попередити відносно потенційного ризику для плода.  При лікуванні паклітакселом годування дитини груддю слід припинити. Під час лікування слід застосовувати контрацепцію.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Премедикація циметидином не впливає на кліренс паклітакселу.

При первинному лікуванні карциноми яєчників введення Паклітакселу  повинне передувати введенню цисплатину. В цьому разі профіль безпеки препарату Паклітаксел такий самий, як і в разі монотерапії. Якщо Паклітаксел вводять після цисплатину, у хворих спостерігається більш виражена мієлосупресія і кліренс паклітакселу знижується приблизно на 20 %.

На підставі експериментальних даних, що одержаних in vitro та in vivo, можна припустити, що метаболізм препарату Паклітаксел пригнічується у хворих, які застосовують кетоконазол. Тому в разі застосування Паклітакселу одночасно з кетоконазолом необхідно бути обережними.

 

Умови та термін зберігання.

ЗБЕРІГАТИ В НЕДОСТУПНОМУ ДЛЯ ДІТЕЙ МІСЦІ.

Препарат зберігати при температурі не вище  25°С у захищеному від світла місці.

Термін придатності – 3 роки.

 

При зберіганні невідкритих флаконів у холодильнику препарат може випасти в осад, який знову розчиняється при нагріванні до кімнатної температури при незначному помішуванні (або без нього). Якість препарату при цьому не погіршується. Якщо препарат у флаконі залишається каламутним або містить нерозчинний осад, його викидають. Заморожування не впливає на якість препарату.

Приготовлені розчини стабільні протягом не більше 27 год (включаючи час підготовки та вливання) при кімнатній температурі (приблизно 25 °С) і кімнатному освітленні. Розведені розчини не варто зберігати в холодильнику.

 

Термін придатності – 3 роки.

 

Умови відпуску.  За рецептом.

 

Упаковка. По 5 мл  або  16,67 (16,7) мл, або 25 мл, або 43,33 мл, або 50 мл  у флаконі; по 1 флакону у пачці картонній.

 

Виробник. Сіндан Фарма СРЛ.

 

Адреса. Бульвар Іона Михалаче,11, 011171, Бухарест, Румунія.

 

Заявник. Актавіс Італія С.п.А.

 

Адреса. Віа Пастеур,10, 20014 Нервіано (Мілан), Італія.