І Н С Т Р У К Ц І Я для медичного застосування препарату САНДІМУН (SANDIMMUN)

Склад:

діюча речовина: циклоспорин;

1 мл концентрату для розчину для інфузій містить 50 мг циклоспорину;

допоміжні речовини: олія поліоксіетильована рицинова, етанол.

 

Лікарська форма. Концентрат для розчину для інфузій.

 

Фармакотерапевтична група. Селективні імуносупресивні засоби. Код АТС L04A D01.

 

Клінічні харатеристики.

Показання.

Трансплантація солідних органів

-        Запобігання відторгненню трансплантованих нирок, печінки, серця, легенів, алотрансплантатів підшлункової залози, а також комбінованого серцево-легеневого трансплантата.

-        Лікування відторгнення трансплантата у хворих, які раніше отримували інші препарати імуносупресивної дії

Трансплантація кісткового мозку

-        Запобігання відторгненню трансплантата і реакції "трансплантат проти хазяїна" (РТПХ) після пересадки кісткового мозку.

-        Лікування розвинутої  РТПХ.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до циклоспорину та/або поліоксиетильованої  рицинової олії.

 

Спосіб застосування та дози.

Спосіб застосування та дози встановлюють індивідуально. Вибір початкової дози, а також корекцію режиму дозування протягом лікування проводять з урахуванням клінічних і лабораторних параметрів, а також значень концентрації циклоспорину в плазмі крові, що визначаються щоденно.

При трансплантації солідних органів за  12 годин до операції призначають одноразово в дозі

 3 - 5 мг/кг маси тіла. Протягом 1-2 тижнів після операції препарат застосовують щоденно, в тій самій дозі, після чого дозу поступово знижують при контролі концентрації циклоспорину в крові. При призначенні Сандімуну в комбінації з глюкокортикоїдами чи іншими імунодепресантами можна застосовувати менші дози Сандімуну.

Дорослим при трансплантації кісткового мозку в день перед пересадкою Сандімун вводять краплинно в дозі 3 - 5 мг/кг/добу . Введення цієї дози продовжують під час безпосереднього посттрансплантаційного періоду протягом майже 2 тижнів; потім переходять на підтримуючу терапію пероральними формами циклоспорину. У випадках, коли порушено всмоктування препарату, може знадобитись продовження  внутрішньовенного (в/в) введення.

           

Застосування у людей літнього віку. Досвід застосування Сандімуну у людей  літнього віку обмежений, але ні про які специфічні проблеми не повідомлялось після застосування препарату у рекомендованих дозах.

 

Побічні реакції.

Багато побічних ефектів, пов'язаних із застосуванням циклоспорину, залежать від режиму дозування, та змінюються  залежно від дози. Спектр побічних ефектів в цілому однаковий при різних показаннях до призначення, хоча частота і тяжкість побічних ефектів може змінюватись. У хворих, які перенесли трансплантацію, внаслідок необхідності застосування вищої початкової дози і більшої тривалості підтримуючої терапії, побічні ефекти зустрічаються частіше і зазвичай більш виражені, ніж у хворих з іншими показаннями до призначення.

Побічні реакціі класифіковано за такою частотою: дуже поширені – ³ 10 %, поширені – від        ³     1 % до < 10 %, непоширені – від ³ 0,1 % до < 1 %, рідко поширені – від ³ 0,01 % до < 0,1 %, дуже рідко поширені – < 0,01 %.

З боку кровотворної та лімфатичної систем: непоширені – анемія, тромбоцитопенія; рідко поширені – мікроангіопатична гемолітична анемія, гемолітичний уремічний синдром.

З боку метаболізму: дуже поширені – гіперліпідемія; поширені – анорексія, гіперурикемія, гіперкаліємія, гіпомагніємія; рідко поширені – гіперглікемія.

З боку нервової системи: дуже поширені – тремор, головний біль; поширені – парестезія; непоширені – ознаки енцефалопатії, такі як судоми, дезорієнтація, сповільненість реакцій, збудження, порушення сну, зорові розлади, кіркова сліпота, кома, парези, атаксія мозочка; рідко поширені – моторна полінейропатія; дуже рідко поширені – набряк диска зорового нерва, включаючи сосок зорового нерва, з можливим зниженням зору, внаслідок доброякісної  внутрішньочерепної гіпертензії.

З боку серцево-судинної системи: дуже поширені – артеріальна гіпертензія.

З боку травної системи: поширені – нудота, блювання, болі в животі, діарея, гіперплазія ясен; іноді – панкреатит.

З боку гепатобіліарної системи: поширені – порушення функцій печінки.

З боку шкіри та підшкірних тканин: поширені – гіпертрихоз;  непоширені – алергічний висип.

З боку кістково-м’язової системи та сполучної тканини: поширені – м’язові спазми, міалгії; непоширені – м’язова слабкість, міопатія.

З боку нирок: дуже поширені – порушення функціонування нирок.

З боку репродуктивної системи: рідко поширені– порушення менструального циклу, гінекомастія.

З боку організму в цілому: поширені  –  втомлюваність; непоширені – набряки, збільшення маси тіла.

При застосуванні циклоспорину, так само як і інших імуносупресантів, підвищується ризик розвитку лімфом та інших злоякісних новоутворень, частіше шкірних покривів. Підвищений ризик розвитку цього ускладнення зв'язаний переважно з інтенсивністю  та тривалістю імуносупресії, ніж із застосуванням конкретного препарату. Таким чином, слід дотримуватися обережності при застосуванні комбінованих режимів імуносупресивної терапії, пам'ятаючи про ймовірність розвитку лімфопроліферативних захворювань і утворення пухлин солідних органів, що іноді призводять до летальних наслідків.

Як і інші імуносупресори, циклоспорин може сприяти розвитку різних бактеріальних, грибкових і вірусних інфекцій, часто з опортуністичними патогенами. Через те що це може призвести до фатального наслідку, треба застосовувати відповідну терапевтичну стратегію відносно пацієнтів з довготривалою імуносупресією.

 

 

Передозування.

Симптоми: даних щодо гострого передозування Сандімуну не достатньо. Можуть виникати порушення функції нирок, які, скороминущі і зникнуть при відміні препарату.

Лікування: за показаннями слід вжити загальних підтримуючих заходів.Циклоспорин практично не виводиться шляхом гемодіалізу і гемоперфузії із застосуванням активованого вугілля.

 

Застосування в період вагітності або годування груддю.

Оскільки адекватні і добре контрольовані дослідження у вагітних жінок не проводилися, Сандімун можна застосовувати при вагітності лише у тому випадку, коли очікувана користь виправдовує потенційний ризик для плода. Досвід застосування Сандімуну у вагітних жінок поки що обмежений. Вагітні жінки, які отримують імуносупресивну терапію після трансплантації із застосуванням циклоспорину або препаратів, що містять циклоспорин, повинні  перебувати під наглядом спеціалістів у зв´язку з підвищеним ризиком  передчасних пологів (< 37 тижнів).

Циклоспорин виділяється у грудне молоко. Жінки, які застосовують Сандімун, не повинні годувати груддю.

 

Діти. Досвід  щодо  застосування використання Сандімуну для лікування дітей  обмежений, однак введення рекомендованих доз дітям старше 1 року не спричиняло  небажаних ефектів, тому дітям   (в розрахунку на  кг маси тіла) препарат призначають в аналогічних дозах, що і дорослим.

 

Особливості застосування.

Сандімун можуть застосовувати тільки лікарі, які мають досвід проведення імуносупресивної терапії і мають можливість забезпечити адекватне спостереження за хворим, включаючи регулярне повне  обстеження, вимірювання артеріального тиску і контроль лабораторних показників. Спостереження за хворими, які перенесли трансплантацію та отримували препарат, слід проводити тільки в тих закладах, у яких працює спеціально навчений медичний персонал, які забезпечені адекватними лабораторіями та іншими ресурсами. Лікар, відповідальний за підтримуючу терапію, повинен отримувати повну інформацію щодо ведення хворого.

Концентрація циклоспорину у крові, плазмі або сироватці - це  один з багатьох факторів, які характеризують клінічний стан хворого. Режим дозування визначають  у взаємозв'язку з різними клінічними і лабораторними показниками.

Для моніторування рівнів циклоспорину у крові віддають перевагу використанню специфічних моноклональних антитіл (вимірювання кількості незміненого препарату). Можна використати метод ВЕРХВТ (високоефективна рідинна хроматографія високого тиску), за допомогою якого також вимірюється концентрація незміненої речовини. Якщо використовується плазма або сироватка, слід дотримуватися стандартної методики сепарації (час і температура). Для початкового моніторування концентрації циклоспорину у хворих з трансплантованою печінкою можуть використовуватись як специфічні моноклональні антитіла, так і паралельні визначення з використанням специфічних і неспецифічних моноклональних антитіл, щоб досягти дози, яка забезпечує адекватну імуносупресію.

Сандімун може спричинити дозозалежне оборотне підвищення рівня білірубіну сироватки і рідко - ферментів печінки. У цих випадках необхідне пильне спостереження за показниками функції нирок і печінки. У разі відхилень цих показників від норми може знадобитися зниження дози.

Протягом перших декількох тижнів терапії Сандімуном може виникнути часте і потенційно небезпечне ускладнення - підвищення рівня креатиніну і сечовини у сироватці. Ці функціональні зміни минущі і залежать від дози, звичайно реагують на зниження дози. При тривалому лікуванні в деяких хворих можливий розвиток у нирках структурних змін (наприклад, інтерстиціального фіброзу), які у пацієнтів з нирковими трансплантатами слід відрізняти від  змін при хронічному відторгненні.

При терапії Сандімуном повинен бути встановлений достовірний початковий рівень креатиніну сироватки як мінімум у двох вимірюваннях, які передували лікуванню. Рівень креатиніну слід контролювати з двотижневими інтервалами протягом перших трьох місяців терапії і в подальшому - один раз на місяць. Після 6 місяців терапії креатинін сироватки потрібно визначати кожні 4 тижні, залежно від перебігу основного захворювання, наявності супутньої терапії і супутніх захворювань. Частіший контроль необхідний при підвищенні дози Сандімуну, при призначенні супутньої терапії нестероїдними протизапальними препаратами або підвищенні їх дози. Якщо креатинін сироватки залишається підвищеним понад 30 % від вихідних значень (до початку лікування) більше ніж в одному вимірюванні, то необхідно знизити дозу на 25 – 50 %. Якщо креатинін сироватки зростає більше ніж на 50 %,  необхідно знизити дозу на 50 %. Ці рекомендації слід виконувати, навіть якщо значення концентрації креатиніну продовжує залишатись у межах лабораторної норми. Якщо зменшення дози не спричиняє до зниження рівня креатиніну протягом 1 місяця,  лікування Сандімуном потрібно припинити. Через зміни функції нирок, зумовлені нефротичним синдромом, у деяких хворих буває складно виявити порушення функції нирок, спричинене Сандімуном. Це пояснює той факт, що у низці випадків пов'язані із Сандімуном структурні зміни у нирках спостерігалися без підвищення креатиніну сироватки. Біопсія нирки показана хворим з стероїдозалежною нефропатією мінімальних змін, які отримували підтримуючу терапію Сандімуном більше року.

При лікуванні циклоспорином треба регулярно контролювати артеріальний тиск, у разі його підвищення треба призначати відповідну антигіпертензивну терапію.

У поодиноких випадках застосування Сандімуну може підвищувати показники ліпідів сироватки, що виникає після першого місяця терапії циклоспорином. У цьому випадку слід призначити дієту зі зниженим вмістом жиру та зменшити дозу циклоспорину.

Оскільки препарат у низці випадків спричиняє гіперкаліємію або посилює раніше існуючу гіперкаліємію, рекомендується контролювати рівень калію у сироватці, особливо у хворих з вираженим порушенням функції нирок. Пацієнти, які застосовують Сандімун, мають уникати надмірного надходження калію з їжею і не повинні лікуватись калієвмісними препаратами, калійзберігаючими діуретиками, інгібіторами ангіотензинперетворюючого ферменту, антагоністами рецепторів ангіотензину II.

Циклоспорин підвищує кліренс магнію, що може призвести до симптоматичної гіпомагніємії, особливо у перитрансплантаційний період. Контроль за рівнем магнію рекомендований у перитрансплантаційний період відносно виникнення неврологічних симптомів. За необхідністі треба призначати препарати магнію.

Слід дотримуватись обережності при лікуванні хворих з гіперурикемією.

Щодо поліоксіетильованої рецинової олії, яка входить до складу Сандімуну, були описані випадки анафілактоїдних реакцій, які проявлялися припливами крові до обличчя та верхньої частини тулуба, бронхоспазмом із задишкою та стридорним диханням, коливаннями артеріального тиску та тахікардією. Необхідно ретельно спостерігати за хворими, схильніми до алергічних реакцій. А також хворими, яким раніше вводились шляхом внутрішньовенних         інфузій або ін`єкцій   препарати, що містять поліоксіетильовану рицинову олію (наприклад, препарати, які містять Cremophor EL). Хворі, які отримують Сандімун концентрат для внутрішньовенного введення, повинні знаходитись під безперервним наглядом протягом перших 30 хв після початку інфузії та протягом послідуючого часу введення препарату. При перших ознаках анафілактоїдної реакції інфузію потрібно припинити. Для профілактики анафілактоїдних реакцій можна застосовувати введення антигістамінних препаратів (блокаторів Н₁-рецепторів) перед внутрішньовенною інфузією Сандімуну. У гострих випадках рекомендується забезпечити ін’єкцію водного розчину адреналіну

(1:1000) та оксигенотерапію.

   Щодо хворих на псоріаз, які отримують лікування Сандімуном, як і при іншому тривалому імуносупресивному лікуванні, повідомлялося про виникнення злоякісних новоутворень, особливо шкіри. За наявності уражень шкіри, не типових для псоріазу, і при підозрі на їх злоякісність або передраковий стан, слід провести біопсію до початку лікування Сандімуном. Лікування Сандімуном хворих зі злоякісними або передраковими ураженнями можливо лише після відповідного лікування цих уражень і за відсутності альтернативної ефективної терапії. Через підвищений ризик розвитку раку шкіри, пацієнтів, що приймають Сандіммун, а саме , тих з них, які лікуються від псоріазу та атопічного дерматиту,  слід попереджати про необхідність уникнення надлишкового сонячного опромінювання. Вони також не повинні одночасно отримувати терапію із застосуванням ультрафіолетового випромінювання типу  В або  терапію PUVA.

Простий герпес активного перебігу слід вилікувати до початку лікування Сандімуном, але поява простого герпесу не є причиною для відміни препарату, якщо лікування вже розпочато, за винятком тяжких випадків.

Шкірні інфекційні захворювання, спричинені Staphylococcus aureus, не є абсолютним протипоказанням для терапії Сандімуном, але повинні контролюватися застосуванням відповідних антибактеріальних препаратів.

У випадках терапії  Сандімуном пацієнтів літнього віку слід ретельно  спостерігати за показниками функціонування нирок.

Приготування інфузійного розчину

 У тих випадках, коли хворий не може приймати препарат внутрішньо чи коли абсорбція пероральних форм може призвести до шлунково-кишкових розладів препарат вводять внутрішньовенно. Рекомендовано перейти на пероральне застосування, як тільки це стане можливим. Концентрат потрібно розчинити у співвідношенні 1:20-1:100 0,9 % розчином натрію хлориду або 5 % розчином глюкози та вводити протягом 2 - 6 годин. Не застосований приготований розчин через 24 години потрібно викинути. Для приготування інфузійного розчину варто використовувати скляні контейнери. Пластиковий лаболаторний посуд може бути застосований лише у випадку його відповідності вимогам „пластикових контейнерів для людської крові та компонентів крові” Європейської Фармакопеї. Контейнери та їх пробки не повинні містити силіконової олії та жирових компонентів.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Вплив препарату на здатність керувати автомобілем і працювати з механізмами не відомий.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Різні препарати можуть підвищувати або знижувати концентрації циклоспорину в плазмі або крові за рахунок конкурентного пригнічення або індукції ферментів печінки, які беруть участь у метаболізмі і виведенні циклоспорину, зокрема ізоферментів цитохрому CYP3A4. Циклоспорин є інгібітором CYP3A4, а також перешкоджає транспортуванню функції

П-глікопротеїном багатьох лікарських засобів, що може підвищувати рівень вмісту в плазмі супутніх медикаментів, що є субстратами для цього ферменту та/або ним переносяться.

Препарати, що підвищують концентрації циклоспорину в плазмі крові: деякі антибіотики-макроліди (в основному еритроміцин, азитроміцин і кларитроміцин; кетоконазол, флуконазол, ітраконазол; вориконазол; дилтіазем, никардипін, верапаміл; метоклопрамід; пероральні контрацептиви; даназол; метилпреднізолон (високі дози); алопуринол; аміодарон; холієва кислота і її похідні, інгібітори утворення протеази: іматиніб, колхіцин, нефазодон.

Препарати, що знижують концентрації циклоспорину в плазмі або крові: барбітурати, карбамазепін, окскарбазепін, фенітоїн, нафцилін, сульфадимідин при його в/в введенні; рифампіцин, октреотид; пробукол; орлістат; препарати, що містять звіробій (hypericum perforatum); тиклопідин, сульфінпіразон, тербінафін, бозентан.

Інші значущі взаємодії

Слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні Сандімуну і препаратів, що чинять нефротоксичну дію, наприклад, аміноглікозидів  (гентаміцину, тобраміцину, амфотеріцину В, ципрофлоксацину, ванкоміцину, триметоприму з сульфаметоксазолом;  нестероїдних протизапальних препаратів (в тому числі диклофенаку, напроксену, суліндаку); мелфалану, гістамінних антагоністів Н₂ рецепторів (наприклад, циметидіну, ранітидину); метотрексату. Одночасний прийом  із такролімусом  підвищує ризик нефротоксичності, тому його слід уникати.

Поєднане застосування ніфедипіну  і циклоспорину може спричинити більш виражену гіперплазію ясен, ніж при монотерапії циклоспорином.

Після одночасного застосування циклоспорину та лерканідипіну  значення AUC лерканідіпіну зростає втричі, значення AUC циклоспорину – на 21 %.

Рекомендації

У разі необхідності терапії попри потенційну взаємодію з циклоспорином, треба дотримуватись таких рекомендацій:

-     під час застосування ліків, які спричинюють нефротоксичний синергізм, треба уважно моніторувати ниркові показники (рівень креатиніну). У випадку недостатньої функції нирок дозу препарату, що призначається одночасно з циклоспорином, треба негайно відкоригувати або відмінити з подальшим призначенням альтернативного лікування;

-     препарати, які зменшують або збільшують біоакумуляцію циклоспорину, що спостерігається у хворих з трансплантацією (вимір рівня циклоспорину у сироватці), негайно відміняються або коригується доза циклоспорину під контролем показників функції нирок;

-     нестероїдні протизапальні препарати з вираженим ефектом "першого проходження” через печінку (наприклад, диклофенак) повинні призначатися в менших дозах, ніж хворим, які не застосовують циклоспорин;

-     у випадку призначення дигоксину, колхіцину, або інгібіторів ГМК-КоА – редуктази (ловастатину, симвастатину, аторвастатину або правастатину) одночасно з циклоспорином треба контролювати клінічне виникнення показників токсичних проявів цих препаратів та адекватно зменшувати їх дозування або відминити у випадку цих токсичних проявів.

 

Фармакологічні властивості.

 Фармакодинаміка. Циклоспорин (відомий як циклоспорин А) є циклічним поліпептидом, до складу якого входять 11 амінокислот. Циклоспорин є сильнодіючим імуносупресивним препаратом, який у тварин збільшує час життя алогенних трансплантатів шкіри, серця, нирок, підшлункової залози, кісткового мозку, тонкого кишечнику, легенів. Циклоспорин пригнічує розвиток реакцій клітинного типу, включаючи імунітет відносно алотрансплантата, шкірну чутливість сповільненого типу, експериментальний алергічний енцефаломієліт, артрит, зумовлений ад'ювантом Фрейнда, розвиток РТПХ і залежне від Т-лімфоцитів утворення антитіл. На клітинному рівні він пригнічує утворення і вивільнення лімфокінів, включаючи інтерлейкін 2 (фактор росту Т-лімфоцитів). Циклоспорин  блокує  лімфоцити у стані спокою у фазі G₀ або G₁ клітинного циклу і пригнічує антигензалежне вивільнення лімфокінів активованими

Т-лімфоцитами. Всі отримані дані свідчать про те, що циклоспорин діє на лімфоцити специфічно і оборотно. На відміну від цитостатиків, він не пригнічує гемопоез і не впливає на функцію фагоцитів. Пацієнти, які застосовують Сандімун, меншою мірою схильні до інфекцій, ніж пацієнти, які лікуються іншими імуносупресивними препаратами.

Були проведені успішні операції з пересадки кісткового мозку і солідних органів у людини із використанням Сандімуну для запобігання і лікування відторгнення і РТПХ. Позитивні ефекти Сандімуну також були продемонстровані при лікуванні різних станів, які за своєю природою є автоімунними або можуть розглядатися як такі.

Фармакокінетика. Циклоспорин розподіляється більшою мірою поза кров'яним руслом. У крові 33 – 47 % циклоспорину знаходяться у плазмі, 4 – 9 % - у лімфоцитах, 5 – 12 % - у гранулоцитах і 41 – 58 % - в еритроцитах. Зв'язування з білками плазми (переважно ліпопротеїнами) досягає приблизно 90 %.

Циклоспорин значною мірою зазнає біотрансформації, внаслідок чого утворюються приблизно 15 метаболітів. Препарат виводиться переважно з жовчю і тільки 6 % прийнятої перорально дози виводиться із сечею (причому в незміненому вигляді виводиться лише 1 %).

Величини кінцевого періоду напіввиведення циклоспорину досить варіабельні, що залежить від застосованого методу визначення і досліджуваного контингенту хворих. Значення кінцевого періоду напіввиведення коливаються від 6,3 години у здорових добровольців до 20,4 години у пацієнтів із  захворюваннями печінки тяжкого ступеня..

 

 

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні  властивості:  Вміст ампули – Прозора, коричнево  -  жовта, масляниста рідина.

 

Несумісність: Не слід змішувати в одній ємкості з іншими препаратами.

Термін придатності. 4 роки.

 

Умови зберігання.

Препарат зберігати у недоступному для дітей місці, при температурі не вище 30 ºС.

 

Упаковка.  По  1 мл в ампулі, по 10 ампул  в упаковці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

 

Виробник. Novartis Pharma Stein AG, Switzerland / Новартіс Фарма Штейн АГ, Швейцарія.

 

Місцезнаходження. Шаффхаусерштрассе, CH-4332, Штейн, Швейцарія.