САНДІМУН НЕОРАЛ (капсули) - 17 Листопада 2013

для медичного застосування препарату

САНДІМУН НЕОРАЛ

(SANDIMMUN NEORAL)

Загальна характеристика:

міжнародна назва: ciclosporin;

основні фізико-хімічні властивості: м’які желатинові капсули, з надписом червоного кольору;

склад: 1 желатинова капсула містить 10, 25, 50 або 100 мг мікроемульсії циклоспорину;

допоміжні речовини: DL-α-токоферол, етанол безводний, пропіленгліколь, монодитригліцериди олії кукурудзяної, поліоксил 40, олія рицинова гідрогенізована.

Форма випуску. Капсули м‘які.

Фармакотерапевтична група. Селективні імуносупресивні засоби. Код АТС L04A А01.

Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка. Циклоспорин (відомий як циклоспорин А) являє собою циклічний поліпептид, до складу якого входять 11 амінокислот. Циклоспорин є сильнодіючим імуносупресивним препаратом, який у тварин збільшує час життя алогенних трансплантатів шкіри, серця, нирок, підшлункової залози, кісткового мозку, тонкого кишечнику, легенів. Циклоспорин пригнічує розвиток реакцій клітинного типу, включаючи імунітет відносно алотрансплантата, шкірну чутливість сповільненого типу, експериментальний алергічний енцефаломієліт, артрит, зумовлений ад'ювантом Фройнда, хворобу "трансплантат проти хазяїна" (ХТПХ) і залежне від Т-лімфоцитів утворення антитіл. На клітинному рівні він пригнічує утворення і вивільнення лімфокінів, включаючи інтерлейкін 2 (фактор росту Т-лімфоцитів). Циклоспорин блокує лімфоцити у стані спокою у фазі G0 або G1 клітинного циклу і пригнічує антигензалежне вивільнення лімфокінів активованими Т-лімфоцитами. Всі отримані дані свідчать про те, що циклоспорин діє на лімфоцити специфічно і оборотно. На відміну від цитостатиків, він не пригнічує гемопоез і не впливає на функцію фагоцитів. Пацієнти, які отримують Сандімун, меншою мірою схильні до інфекцій, ніж пацієнти, які отримують інші імуносупресивні препарати.

Були проведені успішні операції з пересадки кісткового мозку і солідних органів у людини з використанням Сандімуну для запобігання і лікування відторгнення і ХТПХ. Позитивні ефекти Сандімуну також були продемонстровані при лікуванні різних станів, які за своєю природою є автоімунними або можуть розглядатися як такі.

Фармакокінетика. Сандімун Неорал - лікарська форма, заснована на мікроемульсійному принципі дії, тому при її застосуванні відмічається виражена прямо пропорційна залежність ефектів циклоспорину від його дози, більш постійний профіль абсорбції і менш виражений вплив з боку супровідного прийому їжі і добових біоритмів. Розчин являє собою мікроемульсійний преконцентрат, який, як було доведено дослідженнями фармакокінетичних властивостей та результатами клінічних досліджень, забезпечує значно більше виражену кореляцію між базальною концентрацією циклоспорину та його дією. Крім того, при проведенні підтримуючої терапії Сандімуном Неоралом забезпечується більш постійний вплив циклоспорину протягом дня, а також протягом усього лікування.

Циклоспорин розподіляється більшою мірою поза кров'яним руслом. У крові 33 - 47% циклоспорину знаходяться у плазмі, 4 - 9% - у лімфоцитах, 5 - 12% - у гранулоцитах і 41 - 58% - в еритроцитах. Зв'язування з білками плазми (переважно ліпопротеїнами) досягає приблизно 90%.

Циклоспорин значною мірою зазнає біотрансформації, внаслідок чого утворюються приблизно 15 метаболітів. Не існує будь-якого одного головного шляху метаболізму. Препарат виводиться переважно з жовчю і тільки 6% введеної перорально дози виводиться із сечею (причому у незміненому вигляді виводиться лише 0,1%).

Величини кінцевого періоду напіввиведення циклоспорину досить варіабельні, що залежить від застосованого методу визначення і досліджуваного контингенту хворих. Значення кінцевого періоду напіввиведення коливаються від 6,3 години у здорових добровольців до 20,4 години у пацієнтів з тяжкими захворюваннями печінки.

Показання для застосування.

Показання при трансплантаціях

Трансплантація солідних органів

- Запобігання відторгненню трансплантатів нирки, печінки, серця, легені, аллотрансплантатів підшлункової залози, а також комбінованого серцево-легеневого трансплантата.

- Лікування відторгнення трансплантата у хворих, які раніше отримували інші препарати імуносупресивної дії.

Трансплантація кісткового мозку

- Запобігання відторгнення трансплантата після пересадки кісткового мозку

- Запобігання та лікування хвороби "трансплантат проти хазяїна".

Показання, не пов'язані із трансплантацією

Ендогенний увеїт

- Активний середній або задній увеїт неінфекційної етіології, що загрожує зору, у випадках, коли традиційне лікування було неефективним або у випадках розвитку тяжких побічних ефектів

- Увеїт Бехчета з повторними нападами запалення із залученням сітчастої оболонки ока.

Нефротичний синдром

- Стероїдозалежний та стероїдорезистентний нефротичний синдром у дорослих і дітей, обумовлений патологією ниркових клубочків, такою як нефропатія мінімальних змін, осередковий і сегментарний гломерулосклероз, мембранозний гломерулонефрит

- Сандімун Неорал може використовуватися для індукції і підтримання ремісії. Також він може використовуватися для підтримання ремісії, спричиненої стероїдами, що уможливлює їх відміну.

Ревматоїдний артрит

- Лікування тяжких форм активного ревматоїдного артриту.

Псоріаз

- Тяжкі форми псоріазу, коли традиційна терапія неефективна або неможлива.

Атопічний дерматит

- Тяжкі форми атопічного дерматиту, коли потрібна системна терапія.

Спосіб застосування та дози. Добову дозу Сандімуну Неоралу завжди слід ділити на 2 разові дози. Капсулу слід ковтати цілком. Капсули Сандімуну Неоралу слід залишати у блістерній упаковці доти, доки вони не знадобляться. Після розкриття блістерної упаковки відчувається характерний запах.

Наведені нижче діапазони доз для перорального введення варто розглядати лише як рекомендації. Слід проводити загальноприйнятий контроль концентрації циклоспорину у крові, для чого може бути застосований радіоімунологічний метод, заснований на використанні моноклональних антитіл. На підставі отриманих результатів визначають величину дози, що необхідна для досягнення потрібного рівня концентрації циклоспорину у різних пацієнтів.

Трансплантація солідних органів

Лікування Сандімуном Неоралом повинно розпочинатися за 12 годин до операції у дозі від 10 до 15 мг/кг, розділеній на два прийоми. Протягом 1 - 2 тижнів після операції препарат застосовують щоденно у такій самій дозі, після чого дозу поступово знижують під контролем концентрації циклоспорину у крові до досягнення підтримуючої дози 2-6 мг/кг (у 2 прийоми).

Сандімун Неорал може застосовуватись у комбінації з іншими імунодепресантами – глюкокортикоїдами, а також у складі комбінованої трьохкомпонентної (Сандімун Неорал + глюкокортикоїди + азатіоприн) або чотирьохкомпонентної (Сандімун Неорал + глюкокортикоїд + азатіоприн + препарати моно- або поліклональних антитіл) терапії. У разі застосування Сандімуму Неоралу у складі схем комбінованої терапії його доза може бути зменшена вже на початковому етапі терапії (3-6 мг/кг на добу у 2 прийоми). Чотирьохкомпонентна схема застосовується при лікуванні хворих з високим ризиком розвитку відторгнення.

Трансплантація кісткового мозку

Початкову дозу слід вводити в день, що передує пересадці. У більшості випадків перевагу віддають внутрішньовенному введенню; рекомендована доза становить 3-5 мг/кг на добу. Інфузійне введення у такій самій дозі продовжують протягом 2 тижнів після трансплантації, потім переходять на пероральну підтримуючу терапію Сандімуном Неоралом у добовій дозі близько 12,5 мг/кг, розділеній на два прийоми. Підтримуючу терапію проводять не менше 3 місяців (але краще протягом 6 місяців), після чого протягом 1 року дозу поступово знижують до повного скасування препарату. Якщо Сандімун Неорал призначається і для початкового етапу терапії, то рекомендована добова доза становить 12,5-5 мг/кг (у 2 прийоми), починаючи з дня, що передує пересадці.

За наявності захворювань шлунково-кишкового тракту, які призводять до зниження всмоктування, можуть знадобитися більш високі дози Сандімуну Неоралу або застосування в/в інфузій Сандімуну.

Після припинення введення Сандімуну у деяких хворих може розвинутися хвороба «трансплантат проти хазяїна» (ХТПХ), що звичайно регресує після поновлення терапії. Для лікування цього стану при його хронічному перебігу у слабко вираженій формі варто застосовувати Сандімун Неорал у низьких дозах.

Ендогенний увеїт

Для сприяння ремісії препарат призначають у початковій добовій дозі 5 мг/кг перорально у 2 прийоми до зникнення ознак активного запалення судинної оболонки очного яблука і поліпшення гостроти зору. У випадках, які важко піддаються лікуванню, доза може бути збільшена до 7 мг/кг на добу на нетривалий період.

Якщо не вдається контролювати ситуацію за допомогою застосування тільки Сандімуну Неоралу, то для досягнення початкової ремісії або для протидії загостенню запалення судинної оболонки можна приєднати системні глюкокортикоїди (преднізолон у добовій дозі 0,2-0,6 мг/кг або інший ГКС в еквівалентній дозі).

У ході підтримуючої терапії дозу слід повільно знижувати до досягнення найменшої ефективної дози, яка в період ремісії захворювання не повинна перевищувати 5 мг/кг на добу.

Нефротичний синдром

Для сприяння ремісії рекомендована добова доза становить 5 мг/кг для дорослих і 6 мг/кг для дітей в 2 прийоми, за умови нормальної функції нирок, не враховуючи протеїнурії, яка не є протипоказанням. Для хворих з порушенням функції нирок початкова доза не повинна перевищувати 2,5 мг/кг на добу.

Якщо при застосуванні одного Сандімуну Неоралу не вдається досягнути задовільного ефекту, особливо у кортикостероїдорезистентних пацієнтів, то рекомендується його комбінування з низькими дозами пероральних глюкокортикостероїдів для перорального введення.

Якщо після 3 місяців лікування не вдалось досягнути поліпшення, Сандімун Неорал слід відмінити.

Дози повинні добиратися індивідуально, з урахуванням показників ефективності (протеїнурія) і безпеки (креатинін сироватки крові), але не слід перевищувати дозу 5 мг/кг на добу для дорослих і 6 мг/кг на добу для дітей.

Для підтримуючої терапії дозу слід поступово зменшити до мінімальної ефективної.

Ревматоїдний артрит

Протягом перших шести тижнів лікування рекомендована доза становить 3 мг/кг на добу в 2 прийоми. У випадку недостатнього ефекту добова доза може бути поступово збільшена, якщо дозволяє переносимість, але вона не повинна перевищувати 5 мг/кг. Для досягнення повної ефективності може знадобитися до 12 тижнів терапії Сандімуном Неоралом.

Для підтримуючої терапії доза повинна добиратись індивідуально, залежно від переносимості препарату.

Сандімун Неорал можна призначати у поєднанні з низькими дозами глюкокортикоїдів та/або нестероїдними протизапальними препаратами. Сандімун Неорал можна також поєднувати з тижневим курсом метотрексату у низьких дозах у пацієнтів з незадовільною відповіддю на монотерапію метотрексатом. Початкова доза Сандімуну Неоралу дорівнює 2,5 мг/кг на добу в 2 прийоми, при цьому дозу можна підвищувати до рівня, який лімітується переносимістю.

Псоріаз

Через варіабельність цього захворювання лікування треба підбирати індивідуально. Для індукції ремісії рекомендована початкова доза становить 2,5 мг/кг на добу в 2 прийоми. За відсутності поліпшення після 1 місяця терапії добова доза може бути поступово збільшена, але не повинна перевищувати 5 мг/кг. Лікування потрібно припинити, якщо не був досягнутий задовільний ефект з боку проявів псоріазу після 6 тижнів лікування дозою 5 мг/кг на добу або якщо ефективна доза не відповідає встановленим параметрам безпеки.

Застосування початкової дози 5 мг/кг на добу є виправданим для хворих, стан яких потребує швидкого поліпшення. Якщо задовільний ефект досягнутий, то Сандімун Неорал можна відмінити, а наступний рецидив лікувати повторним призначенням Сандімуну Неоралу у попередній ефективній дозі. Деяким хворим потрібна тривала підтримуюча терапія.

Для підтримуючої терапії дози повинні добиратись індивідуально, на мінімальному ефективному рівні і не повинні перевищувати 5 мг/кг на добу.

Атопічний дерматит

Через варіабельність цього стану лікування треба підбирати індивідуально. Рекомендована початкова доза становить 2,5-5 мг/кг на добу в 2 прийоми. Якщо початкова доза 2,5 мг/кг на добу не дає змоги досягнути задовільного ефекту протягом 2 тижнів, то добову дозу можна швидко збільшити до максимальної - 5 мг/кг. У дуже тяжких випадках швидкого й адекватного контролю захворювання можна досягнути, застосовуючи початкову дозу 5 мг/кг на добу. При досягненні задовільного ефекту дозу потрібно поступово знижувати і, якщо можливо, Сандімун Неорал слід відмінити. У випадку виникнення рецидиву можна провести повторний курс лікування Сандімуном Неоралом.

Незважаючи на те, що курс лікування тривалістю 8 тижнів може бути достатнім для очищення шкірних покривів, було показано, що терапія тривалістю до 1 року ефективна і добре переноситься за умови обов'язкового визначення всіх необхідних показників безпеки.

Перехід з ампульної лікарської форми Сандімун на Сандімун Неорал.

Наявні дані показують, що при переході із прийому Сандімуну на прийом Сандімуну Неоралу при збереженні співвідношення доз 1:1 значення базальних концентрацій циклоспорину, обумовлені концентрацією в крові, є порівнянними. Однак у багатьох пацієнтів можуть спостерігатися більш високі значення максимальної концентрації (Cmax) і збільшення тривалості впливу препарату (площа під кривою «концентрація-час» - AUC). Ці зміни більш помітні лише у невеликої кількості та можуть бути клінічно значущими. Їх величина значною мірою залежить від індивідуальних розходжень показників абсорбції Сандімуну, показники біологічного накопичення якого характеризуються високими розбіжностями. У пацієнтів з несталими значеннями базальних концентрацій або таких, що одержують Сандімун Неорал у дуже високих дозах (в т.ч. у хворих із муковісцидозом (фіброзно-кістозна дегенерація), пацієнтів з трансплантатом печінки із супутнім холестазом або недостатньою секрецією жовчі, у дітей або деяких пацієнтів з пересадженою ниркою) абсорбція циклоспорину може бути низькою або непостійною, однак при переході на Сандімун Неорал можливо поліпшення абсорбції. Внаслідок цього в даній групі пацієнтів після переходу із прийому Сандімуну на прийом Сандімуну Неоралу при збереженні співвідношення доз 1:1 зростання біологічного накопичення циклоспорину може бути більш виражене, ніж звичайно спостерігається. З огляду на це, дозу Сандімуну Неоралу варто зменшити шляхом індивідуального підбору залежно від діапазону базальних концентрацій і відповідних показань.

Абсорбція циклоспорину із Сандімуну Неоралу є менш змінною та кореляція між базальною концентрацією й біологічним накопиченням (за значеннями AUC) є набагато більше вираженою, ніж при застосуванні Сандімуну. Через це показник базального рівня концентрації циклоспорину в крові є більш чітким і надійним параметром для терапевтичного контролю препарату.

Оскільки перехід із Сандімуну на Сандімун Неорал може призести до зростання впливу препарату, слід дотримуватися наступних правил.

У пацієнтів після трансплантації: лікування препаратом варто починати з тієї ж добової дози, що була при попередньому застосуванні ампульної форми Сандімуну. Базальну концентрацію циклоспорину в крові слід контролювати протягом 4-7 днів після переходу на Сандімун Неорал. Крім того, параметри клінічної безпеки, такі як показники креатиніну в сироватці крові і артеріальний тиск, слід контролювати протягом перших 2 місяців після переходу. Якщо базальна концентрація циклоспорину в крові перебуває поза терапевтичним діапазоном та/або спостерігається погіршення параметрів безпеки клінічного стану, дозу необхідно відповідно коректувати.

У пацієнтів, які перебувають на лікуванні, що пов'язане із трансплантацією, лікування Сандімуном Неоралом необхідно починати з тієї ж дози, яка була визначена при застосуванні Сандімуну. Через 2, 4 і 8 тижнів після переходу необхідно контролювати концентрацію креатиніну в сироватці й показники артеріального тиску. Якщо значення концентрації креатиніну в сироватці або рівень артеріального тиску помітно підвищуються порівняно з показниками, що були зафіксовані до переходу, або якщо значення концентрації креатиніну зросли більш ніж на 30% порівняно з показниками до лікування Сандімуном в більш ніж одному вимірюванні, то дозу варто зменшити. У випадку розвитку токсичного ефекту або при відсутності дії препарату також необхідно контролювати показники базальної концентрації циклоспорину в крові.

Застосування при лікуванні дітей. Досвід застосування Сандімуну Неоралу для лікування дітей обмежений, однак при призначенні рекомендованих доз дітям віком від 1 року особливих проблем не виникає, тому препарат призначають в тих же дозах, що і дорослим. Є досвід лікування дітей більш високими дозами препарату порівняно з дозами для дорослих.

Застосування при лікуванні людей похилого віку. Досвід лікування Сандімуном людей похилого віку обмежений, але ні про які специфічні проблеми не повідомлялось після застосування препарату у рекомендованих дозах.

При проведенні клінічних досліджень лікування ревматоїдного артриту із застосуванням циклоспорину, 17,5% пацієнтів були у віці 65 років і більше. У цих пацієнтів частіше спостерігалась схильність до підвищення показників систолічного тиску у відповідь на проведення терапії, а також підвищення концентрації креатиніну в сироватці на > 50% порівняно з нормальними показниками після курсу терапії тривалістю від 3 до 4 місяців.

Побічна дія. Багато побічних ефектів, пов'язаних із застосуванням циклоспорину, залежать від режиму дозування та реагують на зменшення дози. Спектр побічних ефектів в цілому однаковий при різних показаннях до призначення, хоча частота і тяжкість побічних ефектів може змінюватись. У хворих, що перенесли трансплантацію, внаслідок необхідності застосування вищої початкової дози і більшої тривалості підтримуючої терапії побічні ефекти зустрічаються частіше і зазвичай більш виражені, ніж у хворих з іншими показаннями до призначення.

При оцінці частоти виникнення різних побічних реакцій використовувалися такі градації: "дуже часто" – ³ 10%, "часто" – від ³ 1% до < 10%, "іноді" – (від ³ 0,1% до < 1%, "рідко" – від ³ 0,01% до < 0,1%, "дуже рідко" – < 0,01%.

З боку кровотворної та лімфатичної систем:

іноді: анемія, тромбоцитопенія;

рідко: мікроангіопатична гемолітична анемія, гемолітичний уремічний синдром.

З боку метаболізму та травної системи:

дуже часто: гіперліпідемія;

часто: анорексія, гіперурикемія, гіперкаліємія, гіпомагніємія;

рідко: гіперглікемія.

З боку нервової системи:

дуже часто: тремор, головний біль;

часто: парестезія;

іноді: ознаки енцефалопатії, такі як судоми, збентеженість, дезорієнтація, сповільненість реакцій, збудження, порушення сну, зорові розлади, кіркова сліпота, кома, парези, атаксія мозочка;

рідко: моторна полінейропатія;

дуже рідко: набряк диска зорового нерва, включаючи сосок зорового нерва, з можливим зниженням зору, внаслідок доброякісної внутрішньочерепної гіпертензії.

З боку серцево-судинної системи:

дуже часто: артеріальна гіпертензія.

З боку шлунково-кишкового тракту:

часто: нудота, блювання, болі в животі, діарея, гіперплазія ясен;

іноді: панкреатит.

З боку гепатобіліарної системи:

часто: порушення функцій печінки.

З боку шкіри та підшкірної клітковини:

часто: гіпертрихоз;

іноді: алергічний висип.

З боку кістково-м’язової системи та сполучної тканини:

часто: м’язові спазми, міалгії;

іноді: м’язова слабкість, міопатія.

З боку нирок та сечостатевої системи:

дуже часто: порушення функціонування нирок.

З боку репродуктивної системи:

рідко: порушення менструального циклу, гінекомастія.

З боку організму в цілому:

часто: втомлюваність;

іноді: набряки, збільшення маси тіла.

Протипоказання. Підвищена чутливість до циклоспорину або до допоміжних речовин, що входять до складу Сандімуну Неоралу.

Передозування. Дані щодо гострого передозування Сандімуном Неоралом у людей відсутні. Пероральний прийом дозами до 10 г (приблизно 150 мг/кг) приводив до відносно незначних клінічних наслідків, таких як блювота, сонливість, головний біль та тахікардія, а у деяких пацієнтів до відносно значних оборотних порушень функцій нирок. У всіх випадках передозування, слід провести загальні підтримуючі заходи, а потім – симптоматичне лікування. Примусова блювота та промивання шлунку можуть допомогти протягом перших годин після перорального прийому. Препарат практично не виводиться при гемодіалізі і гемоперфузії з використанням активованого вугілля.

Особливості застосування. Сандімун Неорал повинні використовувати тільки лікарі, які мають досвід проведення імуносупресивної терапії і мають можливість забезпечити адекватний нагляд за хворим, включаючи регулярне повне фізикальне обстеження, вимірювання артеріального тиску і контроль лабораторних показників безпеки, зокрема контроль концентрації креатиніну в сироватці крові. Нагляд за хворими, які перенесли трансплантацію та отримували препарат, слід проводити тільки в тих закладах, які забезпечені спеціальним медичним персоналом, адекватними лабораторіями та іншими ресурсами. Лікар, відповідальний за підтримуючу терапію, повинен отримувати повну інформацію щодо лікування хворого.

Як і інші імуносупресори, циклоспорин збільшує ризик розвитку лімфом та інших новоутворень, особливо з боку шкіри. Підвищений ризик розвитку цього ускладнення зв'язаний переважно з інтенсивністю та тривалістю імуносупресії, ніж з використанням конкретного препарату. Таким чином, слід дотримуватися обережності при застосуванні комбінованих режимів імуносупресивної терапії, пам'ятаючи про ймовірність розвитку лімфопроліферативних захворювань і утворення пухлин солідних органів, що іноді призводять до летальних наслідків. Через підвищений ризик розвитку раку шкіри, пацієнтів, що приймають Сандімун Неорал, слід попереджати про необхідність уникати надлишкового ультрафіолетового опромінювання.

Циклоспорин може викликати розвиток різних бактеріальних, грибкових і вірусних інфекцій, часто з опортуністичними патогенами. Оскільки це може призвести до фатальних наслідків, треба застосовувати відповідну терапевтичну стратегію щодо пацієнтів з довготривалою імуносупресією, особливо у випадках тривалого застосування комбінованої імуносупресивної терапії.

Сандімун Неорал у більшості випадків призначається у комбінації з глюкокортикоїдами. Однак у багатьох центрах додатково до цієї комбінації призначається азатіоприн у добовій дозі 1-2 мг/кг маси тіла (трикомпонентна схема), а в ряді випадків застосовується і чотирьохкомпонентна схема (з додатковим призначенням моно- або поліклональних антитіл). Застосування комбінованих схем дає змогу зменшити ризик виникнення порушень функції нирок або структурних змін у нирках під впливом Сандімуну Неоралу. У той же час, при спільному застосуванні Сандімуну Неоралу з іншими імунодепресантами існує небезпека надмірної імуносупресії, що може призвести до підвищення схильності до інфекцій і розвитку лімфом.

Протягом перших декількох тижнів терапії Сандімуном Неоралом може виникнути часте і потенційно небезпечне ускладнення - підвищення рівня креатиніну і сечовини у сироватці. Ці функціональні зміни оборотні та залежать від режиму дозування. Як правило, зниження дози призводить до вираженого поліпшення стану. При тривалому лікуванні в деяких хворих можливий розвиток розвиток структурних змін нирок (наприклад, інтерстиціального фіброзу), які у пацієнтів з нирковими трансплантатами слід диференціювати зі змінами, що відбуваються під час реакції хронічного відторгнення. Сандімун Неорал може також спричинити дозозалежне зворотне підвищення білірубіну сироватки і, рідше, підвищення виділення ферментів печінки. У цих випадках необхідно ретельне спостереження за показниками функції нирок і печінки. У випадку відхилень цих показників від норми може знадобитися зниження дози.

Для моніторування рівнів циклоспорину у крові віддають перевагу використанню специфічних моноклональних антитіл (вимірювання кількості незміненого препарату). Можна використати метод ВЕРХВТ (високоефективна рідинна хроматографія високого тиску), за допомогою якого також вимірюється концентрація незміненої речовини. Якщо використовується плазма або сироватка, то слід дотримуватися стандартної методики сепарації (час і температура). Для початкового моніторування концентрації циклоспорину у хворих з трансплантатами печінки можуть використовуватись як специфічні моноклональні антитіла, так і паралельні визначення з використанням специфічних і неспецифічних моноклональних антитіл, аби досягти дози, яка забезпечує адекватну імуносупресію.

Слід пам'ятати, що концентрація циклоспорину у крові, плазмі або сироватці - це тільки один з багатьох факторів, які характеризують клінічний стан хворого. Результати визначення концентрації циклоспорину є тільки одним із факторів, які визначають режим дозування, і розглядаються вони у взаємозв'язку з різними клінічними і лабораторними показниками.

При лікуванні циклоспорином треба регулярно контролювати артеріальний тиск, у разі його підвищення треба призначати відповідну антигіпертензивну терапію.

Оскільки є рідкі повідомлення про випадки незначного оборотного підвищення рівня вмісту ліпідів в крові при проведенні терапії Сандімуном Неоралом, рекомендується до початку лікування й через 1 місяць після його початку провести визначення концентрації ліпідів у крові. У цьому випадку треба призначити хворому дієту зі зменшенням жирового компонента та знизити дозу циклоспорину.

Оскільки препарат у ряді випадків спричиняє гіперкаліємію, особливо у пацієнтів із порушенням функції нирок, або посилює раніше існуючу гіперкаліємію, рекомендується контролювати вміст калію у сироватці. Пацієнти, які отримують Сандімун Неорал, повинні уникати надмірного надходження калію з їжею і не повинні застосовувати калійвмісні та калійзберігаючі препарати: калійзберігаючі діуретики, інгібітори ангіотензинконвертуючого ферменту, антагоністи рецепторів ангіотензину II, беручи до уваги рівень калію у сироватці.

Циклоспорин підвищує кліренс магнію, що може призводити до симптоматичної гіпомагніємії, особливо у перитрансплантаційний період. Контроль рівня магнію рекомендований у перитрансплантаційний період через можливість виникнення неврологічних ознак/симптомів. За необхідності треба призначати препарати магнію.

Слід дотримуватись обережності при лікуванні хворих на гіперурикемію. Рекомендується контролювати концентрацію сечової кислоти в сироватці крові, особливо в пацієнтів з попередньої гиперурікемією.

Під час лікування Сандімуном Неоралом вакцинація може виявитися менш ефективною, а застосування живих живих ослаблених вакцин вакцин слід уникати.

Слід вживати додаткові заходи безпеки при одночасному призначенні циклоспорину і лерканідіпіну (lercanidipine).

Застережні заходи щодо застосування при показаннях, не пов’язаних із трансплантацією

Не слід призначати циклоспорин хворим з порушеннями функції нирок (за винятком хворих нефротичним синдромом із припустимим ступенем цих порушень); неконтрольованою артеріальною гіпертензією; інфекційними захворюваннями, що не піддаються адекватній терапії; злоякісними новоутвореннями.

Застережні заходи при ендогенному увеїті

Оскільки Сандімун Неорал може спричинити порушення функції нирок, лікування можна призначати лише за умови початкової нормальної функції нирок. Необхідно часто оцінювати функцію нирок. Якщо креатинін сироватки залишається підвищеним більше ніж на 30% від вихідних значень (до початку лікування Сандімуном Неоралом) у більше ніж одному вимірюванні, то потрібно зниження дози на 25-50%. Ці рекомендації слід виконувати, навіть якщо значення концентрації креатиніну продовжує залишатись у межах лабораторної норми.

Застережні заходи при нефротичному синдромі

Оскільки Сандімун Неорал може спричинити порушення функції нирок, її необхідно часто оцінювати. Якщо креатинін сироватки залишається підвищеним більше ніж на 30% від початкових значень (до початку лікування Сандімуном Неоралом) у більше ніж одному вимірюванні, то потрібно знизити дозу на 25-50%. Для хворих з порушеною вихідною функцією нирок початкова доза не повинна перевищувати 2,5 мг/кг на добу. Необхідно забезпечити пильний контроль стану хворих. Через зміни функції нирок, зумовлені нефротичним синдромом, у деяких хворих буває важко виявити порушення функції нирок, спричинене Сандімуном Неоралом. Це пояснюється тим, що у ряді випадків пов'язані з Сандімуном Неоралом структурні зміни у нирках спостерігалися без підвищення креатиніну сироватки. Біопсія нирки показана хворим із стероїдозалежною нефропатією мінімальних змін, які отримували підтримуючу терапію Сандімуном Неоралом більше року.

В окремих випадках у пацієнтів з нефротичним синдромом, які лікувалися імунодепресантом (у т.ч. Сандімуном Неоралом), відмічалася поява злоякісних утворень (включаючи лімфому Ходжкіна).

Застережні заходи при ревматоїдному артриті

Оскільки Сандімун Неорал може порушувати функцію нирок, то повинен бути встановлений достовірний початковий рівень креатиніну сироватки як мінімум у 2 вимірюваннях, які передували лікуванню. Рівень креатиніну слід контролювати з двотижневими інтервалами протягом перших 3 місяців терапії і в подальшому - 1 раз на місяць. Після 6 місяців терапії креатинін сироватки потрібно визначати кожні 4 - 8 тижнів залежно від стану основного захворювання, наявності супутньої терапії і супутніх захворювань. Більш частий контроль необхідний при підвищенні дози Сандімуну Неоралу у разі призначення супутньої терапії нестероїдними протизапальними препаратами або підвищення їх дози. Якщо концентрація креатиніну сироватки залишається підвищеною більш ніж на 30% від початкових значень (до початку лікування) і більш ніж при одному вимірюванні, то необхідно знизити дозу. Якщо креатинін сироватки зростає більше ніж на 50%, то необхідно знизити дозу на 50%. Ці рекомендації слід виконувати, навіть якщо значення концентрації креатиніну продовжує залишатись у межах лабораторної норми. Якщо зменшення дози не призводить до зниження рівня креатиніну протягом 1 місяця, то лікування Сандімуном Неоралом потрібно припинити.

Припинення лікування необхідно і в тому випадку, коли під час лікування Сандімуном Неоралом виникає артеріальна гіпертонія, що не контролюється відповідною антигіпертензивною терапією.

Як і при іншому тривалому імуносупресивному лікуванні, слід пам'ятати про підвищення ризику виникнення лімфопроліферативних порушень. Особливої обережності слід дотримуватись при використанні Сандімуну Неоралу в комбінації з метотрексатом.

Застережні заходи при псоріазі

Оскільки Сандімун Неорал може порушувати функцію нирок, то потрібно встановити достовірний вихідний рівень креатиніну сироватки як мінімум у 2 вимірюваннях, що передують лікуванню. Рівень креатиніну слід контролювати з двотижневими інтервалами протягом перших 3 місяців терапії. У подальшому, якщо рівень креатиніну залишається стабільним, вимірювання слід проводити з щомісяця. Якщо креатинін сироватки залишається підвищеним понад 30% від вихідних значень (до початку лікування) більше, ніж в одному вимірюванні, то необхідно знизити дозу на 25-50%. Ці рекомендації слід виконувати, навіть якщо значення концентрації креатиніну продовжують залишатись у межах лабораторної норми. Якщо скорочення дози не приводить до зниження рівня креатиніну протягом 1 місяця, то лікування Сандімуном Неоралом слід припинити.

Припинення лікування необхідно у тому випадку, коли під час лікування Сандімуном Неоралом виникає артеріальна гіпертонія, яка не контролюється відповідною антигіпертензивною терапією.

Призначення Сандімуну хворим похилого віку можливо лише у випадках інвалідизуючого псоріазу, при цьому необхідний пильний контроль функції нирок.

У хворих на псоріаз, які отримували лікування Сандімуном Неоралом, як і при іншому тривалому імуносупресивному лікуванні, відмічалося виникнення злоякісних новоутворень, особливо шкіри. За наявності уражень шкіри, не типових для псоріазу, і при підозрі на їх злоякісність або передраковий стан, слід провести біопсію до початку лікування Сандімуном Неоралом. Лікування Сандімуном Неоралом хворих із злоякісними або передраковими ураженнями можливо лише після відповідного лікування цих уражень і за відсутності альтернативної ефективної терапії.

У декількох хворих на псоріаз, що отримували Сандімун Неорал, відмічалися лімфопроліферативні захворювання. У цих випадках негайне скасування препарату дозволяло припинити процеси розростання тканин.

Пацієнти, що знаходяться на лікуванні Сандімуном Неоралом, не повинні одночасно отримувати ультрафіолетове В-опромінювання або ПУВА терапію.

Застережні заходи при атопічному дерматиті

Оскільки Сандімун Неорал може порушувати функцію нирок, то потрібно встановити достовірний вихідний рівень креатиніну сироватки як мінімум у 2 вимірюваннях, що передують лікуванню. Рівень креатиніну слід контролювати з двотижневими інтервалами протягом перших 3 місяців терапії. У подальшому, якщо рівень креатиніну залишається стабільним, вимірювання слід проводити з інтервалом 1 місяць. Якщо креатинін сироватки залишається підвищеним понад 30% від вихідних значень (до початку лікування) більше, ніж в одному вимірюванні, то необхідно знизити дозу на 25-50%. Ці рекомендації слід виконувати, навіть якщо значення концентрації креатиніну продовжують залишатись у межах лабораторної норми. Якщо скорочення дози не приводить до зниження рівня креатиніну протягом 1 місяця, то лікування Сандімуном Неоралом слід припинити.

Оскільки досвід застосування Сандімуну Неоралу для лікування дітей, хворих на атопічний дерматит, на цей час обмежений.

Призначення Сандімуну хворим похилого віку можливо лише у випадках блокуючого атопічного дерматиту, при цьому необхідний пильний контроль функції нирок.

Доброякісна лімфоаденопатія звичайно пов'язана з припливами при атопічному дерматиті і звичайно проходить самостійно або при загальному поліпшенні перебігу захворювання. Лімфоаденопатію, яка виникла на фоні лікування циклоспорином, слід регулярно контролювати. Лімфоаденопатія, яка зберігається незважаючи на зменшення активності захворювання, повинна підлягати біопсії для виключення наявності лімфоми.

Випадки простого герпесу активного перебігу слід вилікувати до початку лікування Сандімуном Неоралом, але поява простого герпесу не є причиною для відміни препарату, якщо лікування вже розпочато, за винятком тяжких випадків.

Шкірні інфекційні захворювання, спричинені Staphylococcus aureus, не є абсолютним протипоказанням для терапії Сандімуном Неоралом, але повинні контролюватися застосуванням відповідних антибактеріальних препаратів. Слід уникати призначення еритроміцину для перорального застосування, оскільки він має здатність підвищувати концентрацію циклоспорину в крові, але за відсутності альтернативної терапії рекомендується пильно контролювати концентрацію циклоспорину в крові, ниркову функцію і наявність побічних ефектів циклоспорину.

Через потенційний ризик виникнення злоякісних пухлин шкіри при лікуванні Сандімуном Неоралом хворих слід попереджувати про необхідність уникати прямого впливу сонячних променів та ультрафіолетового опромінювання типу В або ПУВА терапії.

Вагітність і лактація

Дослідження на тваринах довели, що препарат виявляє токсичний вплив на репродуктивну функцію щурів та кроликів.

Досвід застосування Сандімуну у вагітних жінок поки обмежений. Вагітні жінки, що отримують імуносупресивну терапію після трансплантації, до якої включений циклоспорин або препарати, що містять циклоспорин, перебувають під підвищеним ризиком передчасних пологів (< 37 тижнів).

Зібрано дуже обмежену кількість даних про вплив in utero циклоспорину на дітей, наступний лікарський нагляд здійснювався за дітьми віком до 7 років. Функції нирок та артеріальний тиск у цих дітей були в нормі.

Проте адекватних і добре контрольованих досліджень у вагітних жінок не проводилося, тому Сандімун Неорал в період вагітності застосовують лише тоді, коли очікувана користь для матері виправдовує потенційний ризик для плода.

Циклоспорин проникає у грудне молоко. Жінки, які отримують Сандімун Неорал, не повинні годувати груддю.

Вплив на здатність керувати автотранспортом і працювати з механізмами

Даних немає. Водіям та операторам складних механізмів слід враховувати імовірність побічних ефектів з боку нервової та кістково-м’язової систем, які можуть знижувати увагу та швидкість реакції.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Харчові взаємодії: є повідомлення про те, що грейпфрутовий сік призводить до підвищення біологічного накопичення циклоспорину при одночасному вживанні.

Взаємодія з лікарськими засобами: різні препарати можуть підвищувати або знижувати концентрації циклоспорину в плазмі або крові за рахунок конкурентного пригнічення або індукції ферментів печінки, які беруть участь у метаболізмі і виведенні циклоспорину, зокрема ізоферментів цитохрому CYP3A4. Циклоспорин є інгібітором CYP3A4, а також перешкоджає транспортній функції П-глікопротеїну у транспортуванні багатьох лікарських засобів, що може підвищувати рівень вмісту в плазмі супутніх медикаментів, що є субстратами для цього ферменту та/або їм переносяться.

Препарати, що підвищують концентрації циклоспорину в плазмі або крові: деякі антибіотики-макроліди (в основному еритроміцин), азітроміцин і кларітроміцин; кетоконазол, флуконазол, ітраконазол; воріконазол, ділтіазем, никардіпін, верапаміл; метоклопрамід; пероральні контрацептиви; даназол; метілпреднізолон (високі дози); аллопурінол; аміодарон ; холієва кислота і її похідні, інгібітори утворення протеази: іматініб, колхіцин , нефазодон .

Препарати, що знижують концентрації циклоспорину в плазмі або крові: барбітурати, карбамазепін, окскарбазепін, фенітоїн, нафциллін , сульфадімідін при його в/в введенні; ріфампіцин, октреотід; пробукол; орлістат; препарати, що містять звіробій продірявлений (hypericum perforatum); тіклопідін, сульфінріразон, тербінафін , бозентан .

Інші важливі взаємодії.

Слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні Сандімуну Неоралу і препаратів, що чинять нефротоксичну дію, наприклад, аміноглікозидів (у тому числі гентаміцину, тобраміцину, амфотерицину Б, ципрофлоксацину, ванкоміцину, триметоприму + сульфаметоксазол; нестероїдних протизапальних препаратів (у тому числі диклофенаку, напроксену, суліндаку; мелфалану, гістамінних антагоністів Н2-рецепторів (наприклад, циметидину, ранітидину; метотрексату). Одночасний прийом разом з такролімусом підвищує ризик нефротоксичності, тому його слід уникати.

Поєднане застосування ніфедипіну і циклоспорину може призводити до більш вираженої гіперплазії ясен, чим при монотерапії циклоспорином.

Після одночасного призначення циклоспорину та лерканідипіну значення AUC лерканідипіну зростає втричі, значення AUC циклоспорину – на 21%.

Рекомендації.

Коли не можна не призначати терапію з потенційною взаємодією з циклоспорином, треба додержувати таких рекомендацій:

- під час застосування ліків, які, можливо, спричинюють нефротоксичний синергізм, треба уважно моніторувати ниркові показники (рівень креатиніну). У випадку недостатньої функції нирок дозу препарату, що призначається одночасно з циклоспорином, треба негайно відкоригувати або відмінити з подальшим призначенням альтернативного лікування;

- препарати, які зменшують або збільшують біоакумуляцію циклоспорину, що спостерігається у хворих з трансплантацією (вимір рівня циклоспорину у сироватці), негайно відміняються або коригується доза циклоспорину під контролем показників функції нирок;

- нестероїдні протизапальні препарати з вираженим ефектом "першого проходження” через печінку (наприклад, диклофенак) повинні призначатися в менших дозах, ніж хворим, які не одержують циклоспорин;

- у випадку призначення дигоксину, колхіцину, або інгібіторами HMG-CoA – статинами (ловастатину, симвастатину, аторвастатину або правастатину) одночасно з циклоспорином треба контролювати клінічне виникнення показників токсичних проявів цих препаратів та адекватно зменшувати їх дозування або відминити у випадку цих токсичних проявів.

Умови та термін зберігання. Зберігати при температурі не вище 25 0С. Тимчасове підвищення температури до 30 °C не впливає на якість продукту. Зберігати у недоступному для дітей місці. Термін придатності – 3 роки.

Препарат не слід використовувати після терміну, відміченого <ЕХР> на упаковці.

Умови відпуску. За рецептом.

Упаковка. Капсули по 10 мг № 60, по 25 мг № 50, по 50 мг № 50, по 100 мг № 50 у блістерній упаковці.

Виробник. Р.П. Шерер ГмбХ (Німеччина) / R.P.Scherer GmbH (Germany).

Адреса. Р.П. Шерер ГмбХ, 69412 Ебербах / Баден, Німеччина.