ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

САНДІМУН НЕОРАЛ

(SANDIMMUN NEORAL)

 

Склад.

Діюча речовина: ciclosporin;

1 мл розчину містить 100 мг мікроемульсії циклоспорину;

допоміжні речовини: DL-α-токоферол, етанол безводний, пропіленгліколь, монодитригліцериди олії кукурудзяної, олія рицинова гідрогенізована.

 

Лікарська форма. Розчин оральний.

 

Фармакотерапевтична група. Селективні імуносупресивні засоби. Код АТС L04A А01.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Трансплантація солідних органів

 - Запобігання відторгненню трансплантатів нирки, печінки, серця, легені, алотрансплантатів підшлункової залози, а також комбінованого серцево-легеневого трансплантата.

 - Лікування відторгнення трансплантата у хворих, які раніше отримували інші препарати імуносупресивної дії.

Трансплантація кісткового мозку

 - Запобігання відторгненню трансплантата після пересадження кісткового мозку.

 - Запобігання виникненню та лікування хвороби "трансплантат проти хазяїна".

Показання, не пов'язані з трансплантацією

Ендогенний увеїт

 - Активний середній або задній увеїт неінфекційної етіології, що загрожує зору, у випадках, коли традиційне лікування було не ефективним або у випадках розвитку тяжких побічних ефектів.

 - Увеїт Бехчета з повторними нападами запалення із залученням сітчастої оболонки ока.

Нефротичний синдром

 - Стероїдозалежний та стероїдорезистентний нефротичний синдром у дорослих і дітей, обумовлений патологією ниркових клубочків, такою як нефропатія мінімальних змін, осередковий і сегментарний гломерулосклероз, мембранозний гломерулонефрит.

 - Для індукції і підтримання ремісії; для підтримання ремісії, спричиненої стероїдами, що робить можливою їх відміну.

Ревматоїдний артрит

 - Лікування тяжких форм активного ревматоїдного артриту.

Псоріаз

 - Тяжкі форми псоріазу, коли традиційна терапія не ефективна або не можлива.

Атопічний дерматит

 - Тяжкі форми атопічного дерматиту, коли потрібна системна терапія.

 

Протипоказання. Підвищена чутливість до циклоспорину або до інших компонентів препарату.

 

Спосіб застосування та дози. Добову дозу препарату Сандімун Неорал® завжди слід ділити на 2 разові дози. Наведені нижче діапазони доз для перорального введення варто розглядати лише як рекомендації. Слід проводити загальноприйнятий контроль концентрації циклоспорину в крові, для чого може бути застосований радіоімунологічний метод, заснований на використанні моноклональних антитіл. На підставі отриманих результатів визначають величину дози, необхідну для досягнення потрібного рівня концентрації циклоспорину в різних пацієнтів.

Розчин для перорального прийому слід розводити, бажано апельсиновим або яблучним соком, або іншими безалкогольними напоями (крім грейпфрутового соку), відповідно до смаку пацієнта. Безпосередньо перед прийомом препарат для перорального застосування слід ретельно перемішати.

Трансплантація солідних органів

Лікування препаратом слід розпочинати за 12 годин до операції у дозі від 10 до 15 мг/кг, розділеній на два прийоми. Протягом 1 - 2 тижнів після операції препарат застосовують щоденно у такій самій дозі, після чого дозу поступово знижують під контролем концентрації циклоспорину у крові до досягнення підтримуючої дози 2-6 мг/кг (у 2 прийоми).

Сандімун Неорал® може застосовуватись у комбінації з іншими імунодепресантами – глюкокортикоїдами, а також у складі комбінованої трьохкомпонентної (Сандімун Неорал® + глюкокортикоїди + азатіоприн) або чотирьохкомпонентної (Сандімун Неорал® + глюкокортикоїд + азатіоприн + препарати моно- або поліклональних антитіл) терапії. У разі застосування препарату у складі схем комбінованої терапії його доза може бути зменшена вже на початковому етапі терапії (3-6 мг/кг на добу у 2 прийоми). Чотирьохкомпонентна схема застосовується при лікуванні хворих з високим ризиком розвитку відторгнення.

Трансплантація кісткового мозку

Початкову дозу слід вводити в день, що передує пересадженню. У більшості випадків перевагу надають внутрішньовенному введенню; рекомендована доза становить 3-5 мг/кг на добу. Інфузійне введення у такій самій дозі продовжують протягом 2 тижнів після трансплантації, потім переходять на пероральну підтримуючу терапію препаратом Сандімун Неорал® у добовій дозі близько 12,5 мг/кг, розділеній на два прийоми. Підтримуючу терапію проводять не менше 3 місяців (але краще протягом 6 місяців), після чого протягом 1 року дозу поступово знижують до повної відміни препарату. Якщо Сандімун Неорал® призначається  і  для початкового  етапу  терапії,  рекомендована  добова  доза  становить  12,5-5 мг/кг (у 2 прийоми), починаючи з дня, що передує пересадженню.

За наявності захворювань шлунково-кишкового тракту, які призводять до зниження всмоктування, можуть знадобитися більш високі дози препарату Сандімун Неорал® або застосування внутрішньовенно інфузій Сандімуну.

Ендогенний увеїт

Для сприяння ремісії препарат призначають у початковій добовій дозі 5 мг/кг перорально у 2 прийоми до зникнення ознак активного запалення судинної оболонки очного яблука і поліпшення гостроти зору. У випадках, які важко піддаються лікуванню, доза може бути збільшена до 7 мг/кг на добу на нетривалий період.

Якщо не вдається контролювати ситуацію за допомогою застосування тільки препарату Сандімун Неорал®, то для досягнення початкової ремісії або для протидії загостренню запалення судинної оболонки можна приєднати системні глюкокортикоїди (преднізолон у добовій дозі 0,2-0,6 мг/кг або інший ГКС в еквівалентній дозі).

У ході підтримуючої терапії дозу слід повільно знижувати до досягнення найменшої ефективної дози, яка в період ремісії захворювання не повинна перевищувати 5 мг/кг на добу.

Нефротичний синдром

Для сприяння ремісії рекомендована добова доза становить 5 мг/кг для дорослих і 6 мг/кг -  для дітей у 2 прийоми, за умови нормальної функції нирок, не враховуючи протеїнурії, яка не є протипоказанням. Для хворих з порушенням функції нирок початкова доза не повинна перевищувати 2,5 мг/кг на добу.

Якщо при застосуванні тільки препарату Сандімун Неорал® не вдається досягнути задовільного ефекту, особливо у кортикостероїдорезистентних пацієнтів, то рекомендується його комбінування з низькими дозами пероральних глюкокортикостероїдів для перорального застосування.

Якщо після 3 місяців лікування не вдалось досягнути поліпшення, Сандімун Неорал® слід відмінити.

Дози повинні добиратися індивідуально, з урахуванням показників ефективності (протеїнурія) і безпеки (креатинін сироватки крові), але не слід перевищувати дозу 5 мг/кг на добу для дорослих і 6 мг/кг на добу для дітей.

Для підтримуючої терапії дозу слід поступово зменшити до мінімальної ефективної.

Ревматоїдний артрит

Протягом перших шести тижнів лікування рекомендована доза становить 3 мг/кг на добу у 2 прийоми. У випадку недостатнього ефекту добова доза може бути поступово збільшена, якщо дозволяє переносимість, але вона не повинна перевищувати 5 мг/кг. Для досягнення повної ефективності може знадобитися до 12 тижнів терапії препаратом Сандімун Неорал®.

Для підтримуючої терапії доза повинна добиратись індивідуально, залежно від переносимості препарату.

Сандімун Неорал® можна призначати у поєднанні з низькими дозами глюкокортикоїдів та/або нестероїдними протизапальними препаратами. Сандімун Неорал® можна також поєднувати з тижневим курсом метотрексату у низьких дозах у пацієнтів з незадовільною відповіддю на монотерапію метотрексатом. Початкова доза препарату Сандімун Неорал® становить 2,5 мг/кг на добу у 2 прийоми, при цьому дозу можна підвищувати до рівня, який лімітується переносимістю.

Псоріаз

Через варіабельність цього захворювання лікування слід підбирати індивідуально. Для індукції ремісії рекомендована початкова доза становить 2,5 мг/кг на добу в 2 прийоми. За відсутності поліпшення після 1 місяця терапії добова доза може бути поступово збільшена, але не повинна перевищувати 5 мг/кг. Лікування потрібно припинити, якщо не був досягнутий  задовільний   ефект  з  боку  проявів  псоріазу після  6  тижнів  лікування  дозою  5 мг/кг на добу або якщо ефективна доза не відповідає встановленим параметрам безпеки.

Застосування початкової дози 5 мг/кг на добу є виправданим для хворих, стан яких потребує швидкого поліпшення. Якщо задовільний ефект досягнутий, то Сандімун Неорал® можна відмінити, а наступний рецидив лікувати повторним призначенням препарату у попередній ефективній дозі. Деяким хворим потрібна тривала підтримуюча терапія.

Для підтримуючої терапії дози повинні добиратись індивідуально, на мінімальному ефективному рівні і не повинні перевищувати 5 мг/кг на добу.

Атопічний дерматит

Через варіабельність цього стану лікування слід підбирати індивідуально. Рекомендована початкова доза становить 2,5-5 мг/кг на добу в 2 прийоми. Якщо початкова доза 2,5 мг/кг на добу не дає змоги досягнути задовільного ефекту протягом 2 тижнів, добову дозу можна швидко збільшити до максимальної - 5 мг/кг. У дуже тяжких випадках швидкого й адекватного контролю захворювання можна досягнути, застосовуючи початкову дозу 5 мг/кг на добу. При досягненні задовільного ефекту дозу потрібно поступово знижувати і, якщо можливо, Сандімун Неорал® слід відмінити. У випадку виникнення рецидиву можна провести повторний курс лікування препаратом.

Незважаючи на те, що курс лікування тривалістю 8 тижнів може бути достатнім для очищення шкірних покривів, було показано, що терапія тривалістю до 1 року ефективна і добре переноситься за умови обов’язкового визначення всіх необхідних показників безпеки.

 

Інструкція  щодо застосування орального розчину Сандімун Неорал® :

1. Відкрити пластикову кришку.

2. Відірвати захисне кільце.

3. Відкрити чорну пробку і викинути її.

4. Замість чорної пробки закрити флакон білою пробкою з трубкою.

5. Ввести мірний шприц у пробку з трубкою.

6. Набрати потрібну кількість розчину.

7. Видалити всі великі бульбашки повітря рухами поршня перед тим, як вийняти шприц з необхідною дозою розчину із флакона.

8. Перемістити препарат зі шприца у склянку з невеликою кількістю рідини, перемішати.

9. Після застосування витерти шприц і закрити флакон кришкою, біла пробка і трубка повинні залишатися у флаконі.

 

Перехід з ампульної лікарської форми Сандімун на Сандімун Неорал.

Наявні дані показують, що при переході із прийому Сандімуну на прийом Сандімуну Неоралу при збереженні співвідношення доз 1:1 значення базальних концентрацій циклоспорину, обумовлені концентрацією в крові, є порівнянними. Однак у багатьох пацієнтів можуть спостерігатися більш високі значення максимальної концентрації (Cmax) і збільшення тривалості впливу препарату (площа під кривою «концентрація-час» - AUC). Ці зміни більш помітні лише у  невеликої кількості та можуть бути клінічно значущими. Їх величина значною мірою залежить від індивідуальних розходжень показників абсорбції Сандімуну, показники біологічного накопичення якого характеризуються високими розбіжностями. У пацієнтів з несталими значеннями базальних концентрацій або таких, що одержують Сандімун Неорал у дуже високих дозах (в т.ч. у хворих із муковісцидозом (фіброзно-кістозна дегенерація), пацієнтів з трансплантатом печінки із супутнім холестазом або недостатньою секрецією жовчі, у дітей або деяких пацієнтів з пересадженою ниркою) абсорбція циклоспорину може бути низькою або непостійною, однак при переході на Сандімун Неорал можливо поліпшення абсорбції. Внаслідок цього в даній групі пацієнтів після переходу із прийому Сандімуну на прийом Сандімуну Неоралу при збереженні співвідношення доз 1:1 зростання біологічного накопичення циклоспорину може бути більш виражене, ніж звичайно спостерігається. З огляду на це, дозу Сандімуну Неоралу варто зменшити шляхом індивідуального підбору залежно від діапазону базальних концентрацій і відповідних показань.

Абсорбція циклоспорину із Сандімуну Неоралу є менш змінною та кореляція між базальною концентрацією й біологічним накопиченням (за значеннями AUC) є набагато більше вираженою, ніж при застосуванні Сандімуну. Через це показник базального рівня концентрації циклоспорину в крові є більш чітким і надійним параметром для терапевтичного контролю препарату.

Оскільки  перехід із Сандімуну на Сандімун Неорал може призести до зростання впливу препарату, слід дотримуватися наступних правил.

У пацієнтів після трансплантації: лікування препаратом варто починати з тієї ж добової дози, що була при попередньому застосуванні ампульної форми Сандімуну. Базальну концентрацію циклоспорину в крові слід контролювати протягом 4-7 днів після переходу на Сандімун Неорал. Крім того, параметри клінічної безпеки, такі як показники креатиніну в сироватці крові і артеріальний тиск, слід контролювати протягом перших 2 місяців після переходу. Якщо базальна концентрація циклоспорину в крові перебуває поза терапевтичним діапазоном та/або спостерігається погіршення параметрів безпеки клінічного стану, дозу необхідно відповідно коректувати.

У пацієнтів, які перебувають на лікуванні, що пов'язане із трансплантацією, лікування Сандімуном Неоралом необхідно починати з тієї ж дози, яка була визначена при застосуванні Сандімуну. Через 2, 4 і 8 тижнів після переходу необхідно контролювати концентрацію креатиніну в сироватці й показники артеріального тиску. Якщо значення концентрації креатиніну в сироватці або рівень артеріального  тиску помітно підвищуються порівняно з показниками, що були зафіксовані до переходу, або якщо значення концентрації креатиніну зросли більш ніж на 30% порівняно з показниками до лікування Сандімуном в більш ніж одному вимірюванні, то дозу варто зменшити. У випадку розвитку токсичного ефекту або при відсутності дії препарату також необхідно контролювати показники базальної концентрації циклоспорину в крові.

 

Побічні реакції.

Багато побічних ефектів, пов'язаних із застосуванням циклоспорину, залежать від режиму дозування та змінюються залежно від дози. Спектр побічних ефектів в цілому однаковий при різних показаннях для застосування, хоча частота і тяжкість побічних ефектів може змінюватись. У хворих, які перенесли трансплантацію, внаслідок необхідності застосування вищої початкової дози і більшої тривалості підтримуючої терапії побічні ефекти зустрічаються частіше і зазвичай більш виражені, ніж у хворих з іншими показаннями для застосування.

Побічні реакції класифіковано за такою частотою: дуже поширені (³1/10), поширені               (³1/100, <1/10), непоширені (³1/1,000, <1/100), рідко поширені (³1/10,000, <1/1,000), дуже рідко поширені (<1/10,000), включаючи поодинокі повідомлення.

З боку кровотворної та лімфатичної систем: непоширені – анемія, тромбоцитопенія; рідко поширені – мікроангіопатична гемолітична анемія, гемолітичний уремічний синдром.

З боку метаболізму: дуже поширені – гіперліпідемія; поширені – анорексія, гіперурикемія, гіперкаліємія, гіпомагніємія; рідко поширені – гіперглікемія.

З боку нервової системи: дуже поширені – тремор, головний біль; поширені – парестезія; непоширені – ознаки енцефалопатії, такі як судоми, дезорієнтація, сповільненість реакцій, збудження, порушення сну, зорові розлади, кіркова сліпота, кома, парези, атаксія мозочка; рідко поширені – моторна полінейропатія; дуже рідко поширені – набряк диска зорового нерва, включаючи сосок зорового нерва, з можливим зниженням зору, внаслідок доброякісної  внутрішньочерепної гіпертензії.

З боку серцево-судинної системи: дуже поширені – артеріальна гіпертензія.

З боку травної системи: поширені – нудота, блювання, болі в животі, діарея, гіперплазія ясен; рідко поширені – панкреатит.

З боку гепатобіліарної системи: поширені – порушення функцій печінки.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: поширені – гіпертрихоз; непоширені – алергічний висип.

З боку кістково-м’язової системи та сполучної тканини: поширені – м’язові спазми, міалгії; непоширені – м’язова слабкість, міопатія.

З боку нирок: дуже поширені – порушення функціонування нирок.

З боку репродуктивної системи: рідко поширені – порушення менструального циклу, гінекомастія.

З боку організму в цілому: поширені – втомлюваність; непоширені – набряки, збільшення маси тіла.

При застосуванні циклоспорину, так само як і інших імуносупресантів, підвищується ризик розвитку лімфом та інших злоякісних новоутворень, частіше шкірних покривів. Підвищений ризик розвитку цього ускладнення пов'язаний переважно з інтенсивністю та тривалістю імуносупресії, ніж із застосуванням конкретного препарату. Таким чином, слід дотримуватися обережності при застосуванні комбінованих режимів імуносупресивної терапії, пам'ятаючи про ймовірність розвитку лімфопроліферативних захворювань і утворення пухлин солідних органів, що іноді призводять до летальних наслідків.

Як і інші імуносупресори, циклоспорин може сприяти розвитку різних бактеріальних, грибкових і вірусних інфекцій, часто з опортуністичними патогенами. Оскільки це може призвести до фатального наслідку, слід застосовувати відповідну терапевтичну стратегію відносно пацієнтів з довготривалою імуносупресією.

 

Передозування. Дані щодо гострого передозування препарату Сандімун Неорал® у людей відсутні. Пероральний прийом доз до 10 г (приблизно 150 мг/кг) призводив до відносно незначних клінічних наслідків, таких як блювання, сонливість, головний біль і тахікардія, а в деяких пацієнтів - до відносно значних оборотних порушень функцій нирок. В усіх випадках передозування слід провести загальні підтримуючі заходи, а потім – симптоматичне лікування. Примусове блювання та промивання шлунка можуть допомогти протягом перших годин після перорального прийому. Препарат практично не виводиться при гемодіалізі і гемоперфузії із застосуванням активованого вугілля.

 

Застосування в період вагітності або годування груддю.

Дослідження на тваринах довели, що препарат виявляє токсичний вплив на репродуктивну функцію щурів та кроликів.

Досвід застосування Сандімуну у вагітних жінок поки обмежений. Вагітні жінки, що отримують імуносупресивну терапію після трансплантації, до якої включений циклоспорин або препарати, що містять циклоспорин, перебувають під підвищеним ризиком передчасних пологів.

Зібрано дуже обмежену кількість даних про вплив in utero циклоспорину на дітей, наступний лікарський нагляд здійснювався за дітьми віком до 7 років. Функції нирок та артеріальний тиск у цих дітей були в нормі.

Проте адекватних і добре контрольованих досліджень у вагітних жінок не проводилося, тому Сандімун Неорал в період вагітності допустимо застосовувати лише тоді, коли очікувана користь для матері виправдовує потенційний ризик для плода.

Циклоспорин проникає у грудне молоко. Жінки, які отримують Сандімун Неорал, не повинні годувати груддю.

 

Діти. Досвід щодо застосування препарату для лікування дітей обмежений, однак введення рекомендованих доз дітям старше 1 року не спричиняло небажаних ефектів, тому дітям (із розрахунку на кілограм маси тіла) препарат призначають у тих же дозах, що і дорослим. Є досвід лікування дітей вищими дозами препарату порівняно з такими для дорослих.

 

Особливості застосування.

Сандімун Неорал® повинні призначати лікарі, які мають досвід проведення імуносупресивної терапії і мають можливість забезпечити адекватний нагляд за хворим, включаючи регулярне повне фізикальне обстеження, вимірювання артеріального тиску і контроль лабораторних показників безпеки, зокрема контроль концентрації креатиніну в сироватці крові. Нагляд за хворими, які перенесли трансплантацію та отримували препарат, слід проводити тільки в тих закладах, в яких є спеціально підготовлений медичний персонал  та які забезпечені адекватними лабораторіями та іншими ресурсами. Лікар, відповідальний за підтримуючу терапію, повинен отримувати повну інформацію щодо лікування хворого.

Не слід призначати циклоспорин хворим з порушеннями функції нирок (за винятком хворих на нефротичний синдром із припустимим ступенем цих порушень); неконтрольованою артеріальною гіпертензією; інфекційними захворюваннями, що не піддаються адекватній терапії; злоякісними новоутвореннями.

Для контролю концентрації циклоспорину в крові найкращим методом є дослідження специфічних моноклональних антитіл (вимір кількості незміненого препарату). Можна використати метод РХВТ (рідинна хроматографія високого тиску), за допомогою якого також виміряється концентрація незміненої речовини. Якщо застосовується плазма або сироватка, то варто дотримуватися стандартної методики поділу (час і температура). Для початкового визначення концентрації циклоспорину у хворих із трансплантатами печінки слід використовувати дослідження специфічних моноклональних антитіл. Можливо також проведення паралельних визначень із використанням специфічних і неспецифічних моноклональних антитіл, щоб визначити дози, що забезпечують адекватну імуносупресію.

Варто пам'ятати, що концентрація циклоспорину в крові, плазмі або сироватці - це тільки один з багатьох факторів, що характеризують клінічний стан хворого. Результати визначення концентрації циклоспорину є тільки одним із факторів, які використовуються для визначення режиму дозування, їх слід розглядати у взаємозв'язку з іншими клінічними й лабораторними показниками.

Через підвищений ризик розвитку раку шкіри, пацієнтів, які приймають Сандімун Неорал®, слід попереджати про необхідність уникати надлишкового ультрафіолетового опромінювання. Під час застосування препарату пацієнти не повинні одночасно отримувати терапію із застосуванням ультрафіолетового випромінювання типу В або ПУВА терапію.

Протягом перших декількох тижнів терапії із застосуванням Сандімун Неорал® часто спостерігається потенційно небезпечне ускладнення - підвищення концентрації креатиніну й сечовини в сироватці крові. Ці функціональні зміни є оборотними та залежать від режиму дозування, зниження дози призводить до вираженого поліпшення стану. При тривалому лікуванні в деяких хворих можливий розвиток структурних змін нирок (наприклад, внутрішньотканинний фіброз), які в пацієнтів з нирковими трансплантатами належить відрізняти від змін, що відбуваються під час реакції хронічного відторгнення. Сандімун Неорал® може також спричиняти підвищення рівня білірубіну в сироватці крові та рідко - зростання виділення ферментів печінки. Ці зміни також є оборотними та залежать від режиму дозування. В таких випадках потрібне ретельне спостереження за показниками функцій нирок і печінки. У випадку відхилень цих показників від норми може знадобитися зниження дози препарату.

У пацієнтів літнього віку спостереження за показниками функціонування нирок слід проводити особливо ретельно.

При лікуванні препаратом Сандімун Неорал® потрібен регулярний контроль артеріального тиску. При підвищенні тиску повинна бути призначена відповідна терапія для усунення артеріальної гіпертензії.

Оскільки є поодинокі повідомлення про випадки  незначного оборотного підвищення рівня вмісту ліпідів в крові при проведенні терапії препаратом, рекомендується до початку лікування  та через 1 місяць після його початку провести визначення концентрації ліпідів у крові. У випадку виявлення підвищеної концентрації ліпідів слід рекомендувати дієту з обмеженням жирів і, при необхідності, зменшити дозу препарату.

Циклоспорин підвищує ризик виникнення гіперкаліємії, особливо у хворих з порушенням функції нирок. Слід також дотримуватися обережності при одночасному застосуванні циклоспорину з препаратами, що перешкоджають виведенню калію (наприклад, діуретики,  що перешкоджають виведенню калію, інгібітори ангіотензин-перетворювальних ферментів, антагоністи рецепторів ангіотензину II), з препаратами, що містять калій, а також у випадках застосування дієти, збагаченої калієм. У цих випадках рекомендується здійснювати контроль концентрації калію в крові.

Циклоспорин підвищує виведення з організму магнію, що може призвести до симптоматичної гіпомагніємії, особливо в перитрансплантаційному періоді. У зв'язку з цим у перитрансплантаційному періоді рекомендується контролювати концентрацію магнію в крові, особливо з появою неврологічної симптоматики. У разі потреби призначають препарати магнію.

Рекомендується контролювати концентрацію сечової кислоти в сироватці крові, особливо в пацієнтів з попередньою гіперурикемією.

Під час лікування циклоспорином вакцинація може бути менш ефективною; варто уникати застосування живих ослаблених вакцин.

Для розведення не слід використовувати грейпфрутовий сік, з огляду на можливість його взаємодії з Р450-залежною ферментною системою. Мірний шприц не повинен вступати у контакт із розріджувачем. Після використання мірний шприц слід витерти зовні сухою серветкою, не слід промивати шприц водою або будь-якою іншою рідиною.

Додаткові інструкції щодо застосування при показаннях, не пов'язаних із трансплантацією

Оскільки Сандімун Неорал® може порушувати функціонування нирок, слід визначити достовірний вихідний рівень концентрації креатиніну в сироватці крові при мінімум двох вимірюваннях, що передують лікуванню. Концентрацію креатиніну слід контролювати з      2-тижневими інтервалами протягом перших 3 місяців терапії. Надалі, якщо рівень концентрації креатиніну залишається стабільним, перевірки варто проводити щомісяця. Якщо концентрація креатиніну в сироватці підвищується й залишається підвищеною більш ніж на 30% від вихідних значень більш ніж при одному вимірюванні, то необхідно знизити дозу на 25-50%. Ці рекомендації слід виконувати, навіть якщо значення концентрації креатиніну продовжують залишатися в межах лабораторної норми.

Додаткові інструкції щодо застосування при ендогенному увеїті

Досвід застосування препарату Сандімун Неорал® при лікуванні ендогенного увеїту у дітей  обмежений.

Додаткові інструкції щодо застосування при нефротичному синдромі

Через зміни у функціонуванні нирок, спричинені нефротичним синдромом, у деяких хворих важко виявити порушення функцій нирок, спричинене застосуванням препарату Сандімун Неорал®. Це пояснює той факт, що в ряді випадків, пов'язаних із застосуванням препарату, структурні зміни в нирках спостерігалися без підвищення концентрації креатиніну в сироватці крові. Біопсія нирки показана хворим зі стероїдо-залежною нефропатією мінімальних змін, що отримували підтримуючу терапію препаратом Сандімун Неорал® протягом більше 1 року. У поодиноких випадках у хворих з нефротичним синдромом, що лікувалися імуносупресантами (у тому числі препаратом Сандімун Неорал®), відзначалася поява злоякісних новоутворень (включаючи лімфому Ходжкіна).

Додаткові інструкції щодо застосування при ревматоїдному артриті

Після 6 місяців терапії рівень креатиніну в сироватці варто визначати кожні 4-8 тижнів залежно від стану основного захворювання, виду супутньої терапії й супутніх захворювань. Більш частий контроль необхідний при підвищенні дози препарату Сандімун Неорал®, при приєднанні супутньої терапії нестероїдними протизапальними препаратами або підвищенні їх дози. Якщо скорочення дози не призводить до зниження рівня креатиніну протягом 1 місяця, то лікування препаратом слід припинити. Як і при тривалому застосуванні інших імуносупресивних препаратів (у тому числі циклоспорину), при застосуванні препарату Сандімун Неорал® слід пам'ятати про підвищений ризик виникнення лімфопроліферативних порушень. Слід бути особливо обережним при застосуванні  препарату Сандімун Неорал® в комбінації з метотрексатом .

Додаткові інструкції щодо застосування при псоріазі

Якщо скорочення дози не призводить до зниження рівня концентрації креатиніну протягом одного місяця, то лікування із застосуванням препарату Сандімун Неорал® слід припинити. Призначення препарату хворим літнього віку можливе тільки у випадках інвалідуючого псоріазу, при цьому необхідний ретельний контроль функції нирок. Досвід застосування препарату при лікуванні псоріазу в педіатричній практиці обмежений. Є повідомлення про виникнення злоякісних новоутворень, особливо шкіри, як і при інших видах загальноприйнятого імуносупресивного лікування, у хворих на псоріаз, що отримували лікування циклоспорином. При наявності уражень шкіри, не типових для псоріазу, і при підозрі на їх злоякісний характер або передраковий стан, слід провести біопсію до початку лікування із застосуванням Сандімун Неорал®. Лікування препаратом хворих зі злоякісними або передраковими ураженнями шкіри можливо тільки після відповідного лікування цих уражень або при відсутності альтернативної ефективної терапії. У декількох хворих на псоріаз, які отримували лікування препаратом Сандімун Неорал®, спостерігалися лімфопроліферативні захворювання. У цих випадках негайне скасування препарату дозволяло припинити процеси розростання тканин.

Додаткові інструкції щодо застосування при атопічному дерматиті

Якщо зменшення дози не призводить до зниження рівня креатиніну протягом одного місяця, лікування препаратом слід припинити. Досвід застосування препарату Сандімун Неорал® при лікуванні атопічного дерматиту в педіатричній практиці обмежений. Призначення препарату хворим літнього віку можливо тільки у випадках інвалідуючого характеру захворювання, при цьому необхідно забезпечити ретельний контроль функціонування нирок. Доброякісна лімфаденопатія звичайно пов'язана з раптовими загостреннями атопічного дерматиту. Вона минає або самостійно, або при загальному полегшенні стану захворювання. Лімфаденопатію, що розвилася при лікуванні циклоспорином, необхідно регулярно контролювати. У випадку, якщо лімфаденопатія зберігається, не зважаючи на зниження активності захворювання, слід провести біопсію для виключення наявності лімфоми. Активні випадки простого герпесу мають бути вилікувані до початку застосування препарату Сандімун Неорал®, але поява простого герпесу не є причиною для скасування прийому препарату, якщо лікування вже розпочато, за винятком тяжких випадків. Шкірні інфекційні захворювання, спричинені золотистим стафілококом (Staphylococcus aureus), не є абсолютним протипоказанням для застосування в терапії Сандімун Неорал®, але повинні контролюватися застосуванням відповідних антибактеріальних препаратів.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Даних немає. Водіям та операторам складних механізмів слід враховувати імовірність побічних ефектів з боку нервової та кістково-м’язової систем, які можуть знижувати увагу та швидкість реакції.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Різні препарати можуть підвищувати або знижувати концентрації циклоспорину в плазмі або крові за рахунок конкурентного пригнічення або індукції ферментів печінки, які беруть участь у метаболізмі і виведенні циклоспорину, зокрема ізоферментів цитохрому CYP3A4. Циклоспорин   є   інгібітором  CYP3A4,   а  також  перешкоджає  транспортуванню  функції П-глікопротеїном багатьох лікарських засобів, що може підвищувати рівень вмісту в плазмі супутніх медикаментів, що є субстратами для цього ферменту та/або ним переносяться.

Препарати, що підвищують концентрації циклоспорину в плазмі крові: деякі антибіотики-макроліди (в основному еритроміцин, азитроміцин і кларитроміцин; кетоконазол, флуконазол, ітраконазол; вориконазол; дилтіазем, никардипін, верапаміл; метоклопрамід; пероральні контрацептиви; даназол; метилпреднізолон (високі дози); алопуринол; аміодарон; холієва кислота і її похідні, інгібітори утворення протеази: іматиніб, колхіцин, нефазодон.

Препарати, що знижують концентрації циклоспорину в плазмі або крові: барбітурати, карбамазепін, окскарбазепін, фенітоїн, нафцилін, сульфадимідин при його внутрішньовенному введенні; рифампіцин, октреотид; пробукол; орлістат; препарати, що містять звіробій (Нypericum perforatum); тиклопідин, сульфінпіразон, тербінафін, бозентан.

Інші значущі взаємодії

Слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні препарату Сандімун Неорал® та препаратів, що чинять нефротоксичну дію, наприклад, аміноглікозидів  (гентаміцину, тобраміцину, амфотерицину В, ципрофлоксацину, ванкоміцину, триметоприму з сульфаметоксазолом;  нестероїдних протизапальних препаратів (у тому числі диклофенаку, напроксену, суліндаку); мелфалану, гістамінних антагоністів Н2-рецепторів (наприклад, циметидину, ранітидину); метотрексату. Одночасний прийом  із такролімусом  підвищує ризик виникнення нефротоксичності, тому його слід уникати.

Поєднане застосування ніфедипіну  і циклоспорину може спричинити більш виражену гіперплазію ясен, ніж при монотерапії циклоспорином.

Після одночасного застосування циклоспорину та лерканідипіну  значення AUC лерканідипіну зростає втричі, значення AUC циклоспорину – на 21 %.

Рекомендації

У разі необхідності терапії, незважаючи на потенційну взаємодію з циклоспорином, слід дотримуватись таких рекомендацій:

-     під час застосування ліків, які спричиняють нефротоксичний синергізм, слід уважно моніторувати ниркові показники (рівень креатиніну). У випадку недостатньої функції нирок дозу препарату, що призначається одночасно з циклоспорином, треба негайно відкоригувати або відмінити з подальшим призначенням альтернативного лікування;

-     препарати, які зменшують або збільшують біоакумуляцію циклоспорину, що спостерігається у хворих з трансплантацією (вимір рівня циклоспорину в сироватці), негайно відміняють або коригують дозу циклоспорину, контролюючи показники функції нирок;

-     нестероїдні протизапальні препарати з вираженим ефектом "першого проходження” через печінку (наприклад, диклофенак) слід призначати в менших дозах, ніж хворим, які не застосовують циклоспорин;

-     у випадку призначення дигоксину, колхіцину, або інгібіторів ГМК-КоА-редуктази (ловастатину, симвастатину, аторвастатину або правастатину) одночасно з циклоспорином треба контролювати клінічне виникнення показників токсичних проявів цих препаратів та адекватно зменшувати їх дозування або відмінити у випадку появи цих токсичних проявів.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Циклоспорин (відомий як циклоспорин А) являє собою циклічний поліпептид, до складу якого входять 11 амінокислот. Циклоспорин є сильнодіючим імуносупресивним препаратом, який у тварин збільшує час життя алогенних трансплантатів шкіри, серця, нирок, підшлункової залози, кісткового мозку, тонкого кишечнику, легенів. Циклоспорин пригнічує розвиток реакцій клітинного типу, включаючи імунітет відносно алотрансплантата, шкірну чутливість сповільненого типу, експериментальний алергічний енцефаломієліт, артрит, зумовлений ад'ювантом Фройнда, хворобу "трансплантат проти хазяїна" (ХТПХ) і залежне від Т-лімфоцитів утворення антитіл. На клітинному рівні він пригнічує утворення і вивільнення лімфокінів, включаючи інтерлейкін 2 (фактор росту Т-лімфоцитів). Циклоспорин блокує лімфоцити у стані спокою у фазі G0 або G1 клітинного циклу і пригнічує антигензалежне вивільнення лімфокінів активованими Т-лімфоцитами. Всі отримані дані свідчать про те, що циклоспорин діє на лімфоцити специфічно і оборотно. На відміну від цитостатиків, він не пригнічує гемопоез і не впливає на функцію фагоцитів. Пацієнти, які отримують препарат Сандімун Неорал®, менше схильні до інфекцій, ніж пацієнти, які отримують інші імуносупресивні препарати.

Фармакокінетика. Сандімун Неорал® - препарат, заснований на мікроемульсійному принципі дії, тому при його застосуванні спостерігається виражена прямопропорційна залежність ефектів циклоспорину від його дози, більш постійний профіль абсорбції і менш виражений вплив з боку супровідного прийому їжі і добових біоритмів. Розчин являє собою мікроемульсійний преконцентрат, який, як було доведено дослідженнями фармакокінетичних властивостей та результатами клінічних досліджень, забезпечує значно більше виражену кореляцію між базальною концентрацією циклоспорину та його дією. Крім того, при проведенні підтримуючої терапії препаратом забезпечується тривалий вплив циклоспорину протягом дня, а також протягом усього періоду лікування.

Циклоспорин розподіляється більшою мірою поза кров'яним руслом. У крові 33 - 47% циклоспорину знаходиться у плазмі, 4 - 9% - у лімфоцитах, 5 - 12% - у гранулоцитах і 41 - 58% - в еритроцитах. Зв'язування з білками плазми (переважно ліпопротеїнами) досягає приблизно 90%.

Циклоспорин значною мірою зазнає біотрансформації, внаслідок чого утворюються приблизно 15 метаболітів. Не існує будь-якого одного головного шляху метаболізму. Препарат виводиться переважно з жовчю і тільки 6% прийнятої перорально дози виводиться із сечею (причому у незміненому вигляді виводиться лише 0,1%).

Величини кінцевого періоду напіввиведення циклоспорину досить варіабельні, що залежить від застосованого методу визначення і досліджуваного контингенту хворих. Значення кінцевого періоду напіввиведення коливаються від 6,3 години у здорових добровольців до 20,4 години у пацієнтів з тяжкими захворюваннями печінки.

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий розчин, колір - від жовтого до світло-жовтого або  відповідно від коричневато-жовтого  до світло-коричневато-жовтого.  Оскільки препарат містить масляні компоненти натурального походження, які мають тенденцію тверднути при низькій температурі, при температурі нижче 20 °С препарат може прийняти желеподібну консистенцію, яка зникає при підвищенні температури до 30 °С. Проте може залишитися незначна кількість пластівців або незначний осад. Ці явища не впливають на ефективність і безпеку препарату, і дозування за допомогою мірного шприца залишається точним.

 

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання. Сандімун Неорал®, розчин для перорального застосування, слід застосовувати протягом 2 місяців з моменту розкриття флакона і зберігати при температурі від 15 до 30 °С. Препарат містить масляні компоненти натурального походження, які мають тенденцію тверднути при низькій температурі, це слід враховувати при тривалих періодах зберігання. При температурі нижче 20 °С препарат може прийняти желеподібну консистенцію, яка зникає при підвищенні температури до 30 °С. Проте може залишитися незначна кількість пластівців або незначний осад. Ці явища не впливають на ефективність і безпеку препарату, і дозування за допомогою мірного шприца залишається точним.

 

Упаковка. По 50 мл у флаконі з пробкою та алюмінієвим ковпачком з кришкою. Флакон та інструкцію щодо застосування разом із дозуючим комплектом у футлярі (мірним шприцом та адаптером для шприца з пробкою) вміщують у коробку з картону пакувального.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник. Новартіс Фарма С.А.С.

 

Місцезнаходження. Хюнінг, Франція.