ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
ТАГРАФ
(TAGRAF)
Склад:
діюча речовина: 1 капсула
містить тверду дисперсію такролімусу еквівалентно до безводного такролімусу 0,5
мг або 1,0 мг, або 5 мг;
допоміжні речовини: гіпромелоза Е-5,
гіпромелоза Е-15, лактоза безводна, натрію кроскармелоза, магнію стеарат,
титану діоксид Е (171), заліза оксид Е (172), етанол, пропіленгліколь, желатин.
Лікарська форма. Капсули.
Фармакотерапевтична група.
Селективні імуносупресивні засоби.
Клінічні характеристики.
Показання.
Профілактика та лікування відторгнення
алотрансплантата печінки, нирок і серця, у тому числі резистентне до
стандартних режимів імуносупресивної терапії.
Протипоказання.
Підвищена чутливість до такролімусу, інших
макролідів або до компонентів препарату.
Спосіб застосування та дози.
Таграф застосовують
у стаціонарних та амбулаторних умовах під контролем лікаря. Дозування препарату
необхідно коригувати залежно від індивідуальних потреб пацієнта, враховуючи
результати моніторингу рівнів препарату в крові.
Капсули застосовують
перорально. Якщо потрібно, вміст капсул можна розчинити у воді та вводити через
назогастральний зонд.
Рекомендується розподілити добову пероральну дозу
препарату на 2 прийоми (наприклад, вранці та ввечері). Капсули слід приймати
відразу ж після вилучення їх з блістерної упаковки. Капсули необхідно
проковтнути, запиваючи рідиною (краще – водою).
Для досягнення максимальної абсорбції препарат слід
приймати на порожній шлунок (натщесерце) або, як мінімум, за 1 годину до або 2
- 3 години після приймання їжі.
Не відмічено помітного впливу їжі на абсорбцію
препарату у пацієнтів з трансплантатом нирки.
Трансплантація
печінки
Первинна імуносупресія – дорослі.
Пероральну терапію
Таграфом необхідно
починати з дозування 0,1 - 0,2 мг/кг/добу, розподіливши цю дозу на 2 прийоми
(наприклад, вранці та ввечері). Застосування препарату слід починати приблизно
через 12 годин після завершення операції.
Первинна імуносупресія – діти.
Початкову дозу препарату для перорального
застосування 0,3 мг/кг/добу слід розподілити на 2 прийоми (наприклад, вранці та
ввечері).
Підтримуюча терапія – дорослі та
діти.
Під час підтримуючої терапії дозування Таграфу, як правило, знижується. В деяких
випадках можливо відмінити препарати супутньої імуносупресивної терапії,
залишивши Таграф в якості
монотерапії. Покращання стану пацієнта після трансплантації може змінити
фармакокінетику такролімусу, тому виникає потреба в корекції дози препарату.
Лікування відторгнення – дорослі
та діти.
Для лікування епізодів відторгнення необхідне застосування вищих доз
Таграфу, разом із додатковою
кортикостероїдною терапією та короткими курсами введення моно/поліклональних
антитіл. Якщо відзначаються ознаки токсичності, може бути необхідним зниження
дози Таграфу.
При переведенні пацієнтів на терапію Таграфом
рекомендуються ті самі початкові дози, як і при первинній імуносупресії. При
переведенні пацієнтів з терапії циклоспорином на Таграф дивись інформацію в
розділі «Особливості застосування»: коригування дози препарату в особливих
популяціях пацієнтів. Перехід з терапії циклоспорином.
Трансплантація
нирки
Первинна імуносупресія – дорослі.
Пероральну терапію
Таграфом необхідно
починати з дозування 0,2 - 0,3 мг/кг на добу, розподіливши цю дозу на 2 прийоми
(наприклад, вранці та ввечері). Терапію препаратом слід починати протягом 24
години після завершення операції.
Первинна імуносупресія – діти.
Пероральну терапію
Таграфом необхідно починати з дозування 0,3 мг/кг на добу, розподіливши цю дозу на 2 прийоми
(наприклад, вранці та ввечері).
Підтримуюча терапія – дорослі та
діти.
Під час підтримуючої терапії дозування Таграфу
знижуються. В деяких випадках, можливо, відмінити препарати супутньої
імуносупресивної терапії, залишивши Таграф як базовий компонент подвійної
терапії. Покращання стану пацієнта після трансплантації може змінити
фармакокінетику такролімусу, тому виникає потреба в корекції дози препарату.
Лікування реакції відторгнення –
дорослі та діти.
Для лікування епізодів відторгнення необхідно
застосування вищих доз Таграфу, разом
із додатковою кортикостероїдною терапією та короткими курсами введення
моно/поліклональних антитіл. Якщо відзначаються ознаки токсичності, може бути
необхідним зниження дози Таграфу.
При переведенні пацієнтів на терапію Таграфом
рекомендуються ті самі початкові дози, як і при первинній імуносупресії. При
переведенні пацієнтів з терапії циклоспорином на Таграф дивись інформацію в
розділі «Особливості застосування»: коригування дози препарату в особливих
популяціях пацієнтів. Перехід з терапії циклоспорином.
Трансплантація
серця
Первинна імуносупресія – дорослі.
Таграф може застосовуватись разом з індукцією
антитілами (з врахуванням відкладеного початку терапії Таграфом) або без призначення
антитіл у клінічно стабільних хворих.
Після
індукції антитілами пероральну
терапію Таграфом необхідно
починати з дозування 0,075 мг/кг на добу, розподіливши цю дозу на 2
прийоми (наприклад, вранці та ввечері). Застосування препарату слід починати
протягом 5 діб після завершення операції, тільки-но стабілізується клінічний
стан хворого.
Існує опублікований альтернативний підхід, при
якому пероральний прийом такролімусу починається протягом 12 годин після
трансплантації. Цей підхід призначений для пацієнтів без ознак порушень функції
внутрішніх органів (наприклад, нирки). В цьому випадку такролімус у початковій
дозі 2 - 4 мг на добу комбінується з мікофенолату мофетилом та
кортикостероїдами або сиролімусом та кортикостероїдами.
Первинна імуносупресія – діти.
Після трансплантації серця у дітей первинна
імуносупресія Таграфом може проводитись як разом з індукцією антитілами, так і
самостійно.
Після
індукції антитілами пероральну терапію Таграфом необхідно
починати з дозування 0,1 - 0,3 мг/кг на добу, розподіливши цю дозу на 2 прийоми
(наприклад, вранці та ввечері).
Підтримуюча терапія – дорослі та
діти.
Під час підтримуючої терапії дозування Таграфу
знижується. Покращання стану пацієнта після трансплантації може змінити
фармакокінетику такролімусу, тому виникає потреба в корекції дози препарату.
Лікування відторгнення – дорослі
та діти.
Для лікування епізодів відторгнення необхідно
застосування вищих доз Таграфу разом
із додатковою кортикостероїдною терапією та короткими курсами введення
моно/поліклональних антитіл.
При переведенні дорослих пацієнтів на терапію
Таграфом початкову дозу препарату 0,15 мг/кг на добу слід розподілити на 2
прийоми (наприклад, вранці та ввечері).
При переведенні дітей на терапію Таграфом початкову
дозу препарату 0,2 - 0,3 мг/кг на добу слід розподілити на 2 прийоми
(наприклад, вранці та ввечері).
Інформація щодо переведення пацієнтів з терапії
циклоспорином на Таграф викладена в розділі «Особливості застосування»:
коригування дози препарату в особливих популяціях пацієнтів. Перехід з терапії
циклоспорином.
Рекомендовані дозування після алотрансплантації інших органів
Рекомендації щодо дозування Таграфу для пацієнтів
після алотрансплантації легені, підшлункової залози та кишки, що базуються на
даних окремих проспективних клінічних дослідженнях. Після трансплантації легені
Таграф застосовується в початковій дозі 0,1 - 0,15 мг/кг на добу,
алотранспалантації підшлункової залози – в початковій дозі 0,2 мг/кг на добу. У
пацієнтів після алотрансплантації кишки початкова доза становить 0,3 мг/кг на
добу.
Побічна дія.
Більшість із наведених нижче небажаних реакцій
оборотні та/або зменшуються при зниженні дозування. При пероральному прийманні
частота розвитку небажаних реакцій нижча, ніж при внутрішньовенному введені.
Нижченаведені реакції наведені в порядку, залежно від частоти розвитку: дуже
часто (> 1/10); часто (> 1/100, < 1/10); іноді (> 1/1000, <
1/100); рідко (> 1/10000, < 1/1000); дуже рідко (< 1/10000, у тому
числі поодинокі випадки).
Серцево-судинна система.
Дуже часто: гіпертензія.
Часто: артеріальна гіпотензія, тахікардія, серцеві
аритмії та порушення провідності, тромбоемболічні та ішемічні прояви,
стенокардія, захворювання судин.
Іноді: відхилення в параметрах ЕКГ, інфаркт,
серцева недостатність, шок, гіпертрофія міокарда, зупинка серця.
Захворювання шлунково-кишкового
тракту (ШКТ) та печінки.
Дуже часто: діарея, нудота та/або блювання.
Часто: дисфункція ШКТ (наприклад, диспепсія),
відхилення в рівнях ферментів печінки, біль у животі, запор, зміна ваги та
апетиту, запалення та виразки в ШКТ, жовтяниця, захворювання жовчних шляхів та
жовчного міхура.
Іноді: асцит, кишкова непрохідність (ілеус),
ураження тканини печінки, панкреатит.
Рідко: печінкова недостатність.
Кров та лімфатична система.
Часто: анемія, лейкопенія, тромбоцитопенія,
геморагія, лейкоцитоз, порушення коагуляції.
Іноді: недостатність гематопоетичної системи, у
тому числі панцитопенія, тромботична мікроангіопатія.
Нирки.
Дуже часто: порушення функції нирок (наприклад,
підвищення рівня креатиніну в сироватці крові).
Часто: ураження тканини нирок, ниркова
недостатність.
Іноді: протеїнурія.
Метаболізм та електроліти.
Дуже часто: гіперглікемія, гіперкаліємія, цукровий
діабет.
Часто: гіпомагніємія, гіперліпідемія,
гіпофосфатемія, гіпокаліємія, гіперурикемія, гіпокальціємія, ацидоз,
гіпонатріємія, гіповолемія, інші порушення електролітного балансу,
дегідратація.
Іноді: гіпопротеїнурія, гіперфосфатемія, підвищення
рівня амілази, гіпоглікемія.
М’язово-скелетна система.
Часто: судоми.
Іноді: міастенія, захворювання суглобів.
Нервова система.
Дуже часто: тремор, головний біль, безсоння.
Часто: порушення чутливості (наприклад,
парестезія), порушення зору, сплутаність свідомості, депресія, запаморочення,
збудження, нейропатія, судоми, дискоординація, психоз, тривожність,
нервозність, порушення сну, порушення свідомості, емоційна лабільність,
галюцинації, отологічні порушення, порушення мислення, енцефалопатія.
Іноді: підвищення м`язового тонусу, захворювання
очей, амнезія, катаракта, порушення мови, параліч, кома, глухота.
Дуже рідко: сліпота.
Система дихання.
Часто: порушення респіраторної функції (наприклад,
задишка), плевральний випіт.
Іноді: ателектазія, астма.
Шкіра.
Часто: свербіж, алопеція, висипання, пітливість,
акне, фоточутливість.
Іноді: гірсутизм.
Рідко: синдром Лайєлла.
Дуже рідко: синдром Стівенса-Джонсона.
Змішані прояви.
Дуже часто: локалізований біль (наприклад,
артралгія).
Часто: жар, периферичний набряк, астенія, порушення
сечовипускання.
Іноді: набряк та інші порушення з боку геніталій у
жінок.
Новоутворення.
Пацієнти, які отримували імуносупресивну терапію,
входять до групи підвищеного ризику розвитку злоякісних пухлин. При
застосуванні такролімусу відзначено розвиток як доброякісних, так і злоякісних
пухлин, у тому числі вірусу Епштейн-Барр - асоційованих (EBV)
лімфопроліферативних захворювань та раку шкіри.
Реакції гіперчутливості.
У пацієнтів, які отримують такролімус, були
відзначені алергічні та анафілактичні реакції.
Інфекції.
У пацієнтів, які отримують такролімус, як і при
лікуванні іншими імуносупресивними препаратами, ризик розвитку інфекційних
захворювань (вірусних, бактеріальних, грибкових, протозойних) підвищується.
Може погіршитись перебіг раніше діагностованих інфекційних захворювань.
У поодиноких випадках спостерігався розвиток
гіпертрофії шлуночка або гіпертрофії міжшлуночкової перегородки серця,
зареєстрованих, як кардіоміопатії. У більшості випадків ці прояви були
оборотними, розвиваючись, в основному, у дітей, у яких мінімальні концентрації
такролімусу в крові набагато перевищували рекомендовані максимальні рівні.
Іншими факторами, які підвищують ризик розвитку таких клінічних станів, були:
раніше існуючі захворювання серця, приймання кортикостероїдів, гіпертензія, дисфункції
нирок або печінки, інфекції, надлишок рідини в організмі та набряки.
Як і при застосуванні інших потенційних
імуносупресивних препаратів, у пацієнтів, які отримували Таграф, відзначено
розвиток EBV лімфопроліферативних порушень. У хворих, яких перевели на терапію
Таграфом, це може бути спричинено надлишковою імуносупресією до початку
застосування даного препарату. Пацієнтам, яких перевели на терапію Таграфом,
було заборонено супутнє приймання антилімфоцитарної терапії. У дітей молодше 2
років EBV-серо-негативних відзначений підвищений ризик розвитку
лімфопроліферативних захворювань (для цієї групи пацієнтів до початку
застосування Таграфу необхідне серологічне визначення вірусу EBV).
Передозування.
Клінічний досвід лікування передозування обмежений.
Відзначені декілька випадків випадкового передозування препарату, при цьому
спостерігались такі симптоми: тремор, головний біль, нудота, блювання,
інфекції, кропив’янка, летаргія, збільшення рівня азоту сечовини крові та
підвищення сироваткових концентрацій креатиніну та збільшення рівнів аланін
амінотрансферази.
Специфічний антидот до Таграфу – відсутній. При
передозуванні необхідно вжити стандартні засоби підтримки та провести
симптоматичне лікування.
У зв’язку з високою молекулярною вагою, поганою розчинністю
у воді та зв’язуванням з еритроцитами та білками плазми крові значною мірою,
очікується, що при передозуванні такролімусу діаліз не буде ефективним. В
окремих хворих з дуже високими рівнями препарату в плазмі крові, гемофільтрація
та діафільтрація виявились ефективними, знижуючи токсичні концентрації
препарату. У випадках розвитку інтоксикації після перорального застосування
препарату може допомогти промивання шлунка та/або приймання адсорбентів (таких
як активоване вугілля).
Застосування у період вагітності
або годування груддю.
Препарат може проникати крізь плаценту. Оскільки
безпека застосування Таграфу у період вагітності достатньо не встановлена, не
слід призначати препарат вагітним, за винятком випадків, коли очікувана користь
для матері перевищує потенційний ризик для плода.
Такролімус виділяється в грудне молоко. Оскільки не
можна виключити негативний вплив на немовлят, жінки, які приймають цей
препарат, повинні припинити годування груддю.
Діти.
Дози для дітей старше 5 років добирають індивідуально.
Зазвичай діти потребують дози у 1,5 - 2 рази вище, ніж дорослі у тих самих
випадках.
Застосування пацієнтам літнього віку.
Без особливостей.
Здатність впливати на швидкість
реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.
Такролімус може спричинити порушення зору та
неврологічні порушення. Пацієнти, у яких розвинулися такі порушення, не повинні
керувати автомобілем або працювати з механізмами. Цей вплив може підсилюватись
при одночасному прийманні Таграфу з алкоголем.
Взаємодія з іншими лікарськими
засобами та інші види взаємодій.
Фармакокінетичні взаємодії. Такролімус значною мірою
метаболізується печінковим мікросомальним цитохромом Р4503А4
ізоензимом (CYP3A4). Одночасне застосування лікарських або рослинних
препаратів, які інгібують або індукують CYP3A4, може вплинути на метаболізм
такролімусу, і таким чином знизити або підвищити рівні такролімусу в крові.
Такролімус також чинить широкий та потужний вплив
на CYP3A4 залежний метаболізм; таким чином, сумісне застосування такролімусу з
препаратами, які метаболізуються CYP3A4 залежними шляхами, може вплинути на
метаболізм цих препаратів (наприклад, кортизон, тестостерон).
Такролімус значною мірою зв’язується з білками
плазми крові. Слід врахувати можливі взаємодії з іншими препаратами, які є
високо афінними до білків крові (наприклад, нестероїдні протизапальні засоби,
пероральні антикоагулянти або пероральні протидіабетичні препарати).
Фармакодинамічні взаємодії. Супутнє приймання такролімусу з препаратами, які мають нефротоксичні або
нейротоксичні ефекти, може підвищити рівень токсичності (наприклад,
аміноглікозиди, інгібітори гірази (ДНК-топоізомераза II роду), ванкоміцин,
котримоксазол, нестероїдні протизапальні засоби, ганцикловір або ацикловір).
Оскільки лікування такролімусом може
супроводжуватись розвитком гіперкаліємії або може підсилити раніше існуючу
гіперкаліємію, слід уникати:
– надлишкового прийому калію;
– застосування калійзберігаючих діуретиків
(наприклад, амілорид, триамтерен або спіронолактон).
Інші взаємодії.
Під час застосування такролімусу ефективність
вакцин зменшується, і слід уникати введення живих атенуйованих вакцин.
Клінічно значущі взаємодії.
Взаємодії такролімусу з препаратами супутньої
терапії спостерігались при клінічних дослідженнях. Препарати, які помічені
зірочкою, потребують змін дозування такролімусу практично у всіх пацієнтів.
Інші препарати, які наведені нижче, можуть вимагати корекції дозування в
окремих випадках.
Нижченаведені препарати інгібують CYP3A4 та
підвищують рівні такролімусу в крові:
кетоконазол*, флюконазол*, ітраконазол*,
клотримазол*, вориконазол*;
ніфедипін, нікардипін;
еритроміцин*, кларитроміцин, джозаміцин;
інгібітори ВІЛ-протеаз;
даназол, етинілестрадіол;
омепразол;
антагоністи кальцієвих каналів, такі як дилтіазем;
нефазодон.
Нижченаведені препарати, що індукують CYP3A4 та
знижують рівні такролімусу в крові:
рифампіцин* (рифампін);
фенітоїн*;
фенобарбітал;
звіробій продірявлений.
Такролімус підвищував рівень фенітоїну в крові.
Відзначено, що метилпреднізолон як підвищував, так і знижував рівні такролімусу
в плазмі крові. Спостерігалось підсилення нефротоксичності після застосування
будь-якого з нижчезазначених препаратів сумісно з такролімусом:
амфотерицин В;
ібупрофен.
Показано, що період напіввиведення циклоспорину
підвищувався при одночасному застосуванні з такролімусом. Крім того, можуть
розвиватися синергетичні/адитивні ефекти. Враховуючи ці причини, не рекомендується
комбіноване застосування циклоспорину та такролімусу при призначенні
такролімусу пацієнтам, які раніше отримували циклоспорин.
Потенційні взаємодії.
Речовини, які інгібують систему
цитохрому Р450 3А. На основі результатів досліджень
in vitro такі речовини можна розглядати як потенційні інгібітори
метаболізму: бромокриптин, кортизон, дапсон, ерготамін, гестоден, лідокаїн,
мефенітоїн, міконазол, мідазолам, нілвадипін, поретидрон, квінідин, тамоксифен
(тріацетил), олеандоміцин та верапаміл.
Речовини, які індукують систему
цитохрому Р450 3А. Карбамазепін,
метамізол та ізоніазид індукують цитохром Р450 3А.
Інгібування такролімусом
метаболізму, який опосередкований системою цитохрому Р450 3А, інших
речовин. Оскільки такролімус може впливати
на метаболізм стероїдних контрацептивів, особливу увагу слід приділити рішенню
про заходи щодо захисту від вагітності.
В лужному середовищі такролімус не є стабільним.
Фармацевтичні характеристики.
Основні фізико-хімічні
властивості:
0,5 мг – світло-жовті/ світло-жовті тверді
желатинові капсули розміром «5» з надписом
«Tagraf» і «0,5» червоними чорнилами на кришечці і основі, які містять білий – майже
білий гранульований порошок.
1 мг – білі/білі тверді желатинові капсули розміром «5», з надписом «Tagraf» і «1,0» червоними чорнилами на
кришечці і основі, які містять білий – майже білий гранульований порошок.
5 мг – рожеві/рожеві
тверді желатинові капсули розміром «4» з надписом «Tagraf» і «5,0» червоними
чорнилами на кришечці і основі, які містять білий з білуватим гранульований
порошок.
Термін
придатності.
2 роки.
Умови зберігання.
Зберігати
в сухому, недоступному для дітей місці, при температурі не вище 25оС.
Упаковка. По 10 капсул у блістері. По 6
блістерів з інструкцією упаковують у коробку з картону.
Категорія відпуску.
За рецептом
Виробник.
Панацея Біотек Лтд, Індія.
Місцезнаходження.
Malpur Baddi, Tehsil Nalagarh, Distt.Solan (H.P.) – 173205, India.
Малпур Бадді, Техсіл Налагарх, Діст. Солан (Ейч.Пі.) – 173205, Індія.
|