ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ЗИДО-Н 300

(ZІDO-Н 300)

 

Склад.

Діюча речовина: zidovudine;

1 таблетка містить зидовудину 300 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна гранульована, магнію стеарат, натрію крохмальгліколят, Opadry Y-1-7000 білий (гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), поліетиленгліколь).

 

Лікарська форма. Таблетки, вкриті оболонкою.

 

Фармакотерапевтична група. Противірусні препарати прямої дії. Нуклеозидні та нуклеотидні інгібітори зворотної транскриптази.  Код АТС J05A F01.

 

Клінічні характеристики.

Показання. ВІЛ-інфекція у дорослих і дітей (у складі комбінованої терапії).

Хіміопрофілактика в ВІЛ-позитивних вагітних жінок, починаючи з 14-го тижня вагітності та під час пологів з метою запобігання передачі вірусу дитині від матері, початкова профілактика ВІЛ-інфекції у новонароджених.

 

Протипоказання. Підвищена чутливість до компонентів препарату, тяжкий ступінь нейтропенії (кількість нейтрофілів менше 0,75 х 10⁹ /л) або анемії (рівень гемоглобіну менше 7,5 г/дл або 4,65 ммоль/л), тяжка форма печінкової недостатності, збільшення рівня активності трансаміназ і рівня креатиніну в сироватці крові більше ніж в 3 рази порівняно з верхнею межею норми. Міопатія, жирова дистрофія печінки, період годування груддю.

Новонароджені з гіпербілірубінемією, яка на піддається лікуванню фототерапією, або з рівнем трансаміназ, що більш ніж у 5 разів перевищує норму.

 

Спосіб застосування та дози. Препарат застосовують незалежно від прийому їжі.

Терапію Зидовудином повинен починати лікар, який має досвід лікування ВІЛ-інфекції.

Лікування ВІЛ-інфекції

Дорослі та діти старше 12 років. Рекомендована доза зидовудину у комбінації з іншими антиретровірусними засобами становить по 1 таблетці 300 мг 2 рази на день.

Діти віком від 6 тижнів до 12 років. Рекомендована доза становить 160 мг/м²  поверхні тіла кожні 8 годин (480 мг/м² на добу, але не більше 200 мг зидовудину кожні 8 годин). Пацієнтам цієї вікової групи рекомендовано приймати препарати зидовудину в рідкій пероральній лікарській формі.

Хіміопрофілактика у ВІЛ-позитивних вагітних жінок та початкова профілактика ВІЛ-інфекції у новонароджених.

Рекомендована доза препарату для вагітних (понад 14 тижнів) - по 1 таблетці (300 мг) двічі на день до початку пологів. Під час пологів препарат призначають внутрішньовенно у дозі 2 мг/кг маси тіла одноразово, з наступною внутрішньовенною інфузією по 1 мг/кг/год кожну годину або перорально в дозі 300 мг кожні три години до моменту перерізання пуповини. Рекомендована доза для новонароджених – 2 мг (0,2 мл)/кг маси тіла кожні 6 годин, починаючи з перших 8-12 годин після народження до шести тижнів, в цьому випадку застосовують зидовудин в в рідкій пероральній лікарській формі.

Корекція дози для пацієнтів з гематологічними побічними реакціями.

Для пацієнтів,  рівень гемоглобіну  яких  зменшується  у  межах  від  7,5 г/дл  (4,65 ммоль/л)  до  9 г/дл (5,59 ммоль/л) або кількість нейтрофілів у межах від 0,75 х 10⁹/л до 1,0 х 10⁹/л, може бути необхідним зменшення дози або тимчасова відміна препарату (дивись розділ «Особливості застосування»).

Хворі літнього віку.

Фармакокінетика зидовудину у хворих старше 65 років не вивчалась, тому спеціальних рекомендацій немає. Проте ця група пацієнтів потребує особливої уваги, оскільки з віком погіршується функція нирок і змінюються гематологічні показники. Рекомендується відповідний контроль основних життєвих функцій перед і під час застосування Зидо-Н.

Корекція дози при захворюваннях нирок. Концентрації зидовудину підвищуються у пацієнтів з порушеною функцією нирок внаслідок пониженого кліренсу (приблизно на 50% порівняно зі здоровими добровольцями). Тому зниження дози до 300 мг на добу рекомендується для пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок та кліренсом креатиніну нижче 10 мл/хв. Гематологічні параметри та клінічна реакція можуть вплинути на необхідність подальшого регулювання дози. Гемодіаліз і перитонеальний діаліз не мають істотного впливу на виведення зидовудину, але збільшують виведення глюкуроніду зидовудину. Для хворих з термінальною стадією ниркової недостатності, які перебувають на гемодіалізі або перитонеальному діалізі, рекомендованою дозою є 100 мг кожні 6 або 8 годин (для можливості прийому цієї дози рекомендовано застосовувати зидовудин у рідкій пероральній лікарській формі).

Печінкова недостатність: у хворих на цироз печінки спостерігається акумуляція зидовудину, оскільки знижується ступінь глюкуронізації. Може бути необхідною корекція дози, але, з огляду на недостатність даних, чітких рекомендацій дати не можна. За відсутності контролю за рівнем зидовудину в плазмі слід фіксувати ознаки непереносимості і коригувати дозу або збільшувати інтервал між дозами.

 

Побічні реакції. Характер побічної дії у дітей та дорослих подібний.

Кров і лімфатична система: анемія (що може потребувати гемотрансфузій), нейтропенія, лейкопенія, лімфаденопатія, тромбоцитопенія, панцитопенія з гіпоплазією кісткового мозку, істинна еритроцитарна анемія, апластична анемія.

Метаболізм і травна система: гіперлактатемія, лактат-ацидоз за відсутності гіпоксемії, анорексія, нудота, блювання, відсутність апетиту, біль у животі, диспепсія, діарея, запор, метеоризм, пігментація слизової оболонки рота, зміна смакових відчуттів, стоматит, панкреатит, перерозподіл/акумуляція жирових відкладень на тілі.

Психічні розлади: занепокоєння, відчуття тривоги, депресія, астенія.

Нервова система: головний біль, запаморочення, парестезії, безсоння, сонливість, зниження розумової активності, слабкість, в’ялість, судоми, нейропатія.

Серцево-судинна система: кардіоміопатія.

Дихальна система: задишка, кашель.

Гепатобіліарна система: підвищення рівня печінкових ферментів і білірубіну, жирова дистрофія печінки, печінкові розлади, наприклад, тяжка гепатомегалія із стеатозом, спленомегалія.

Шкіра: висипання, свербіж, пігментація шкіри та нігтів, кропив’янка, підвищена пітливість.

Опорно-руховий апарат: міалгія, міопатія, міозит.

Нирки та сечовидільна система: часте сечовиділення.

Репродуктивна система: гінекомастія.

З боку імунної системи: анафілактичні реакції, включаючи ангіоневротичний набряк і васкуліти; у поодиноких випадках – токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона.

Інші: грипоподібний синдром, нездужання, генералізований біль, озноб та пропасниця, біль у грудях, закладеність носа, нежить.

При застосуванні аналогів нуклеозидів (окремо або в комбінації) повідомлялося про розвиток лактат-ацидозу, зазвичай асоційованого з гепатомегалією та стеатозом печінки.

Комплексна антиретровірусна терапія супроводжувалася перерозподілом жиру (ліподистрофією) у ВІЛ-пацієнтів, включаючи втрату периферичного та лицьового підшкірного жиру, збільшення інтраабдомінального та вісцелярного жиру, гіпертрофію молочних залоз та дорзоцервікальне накопичення жиру («бичачий горб»).

Комплексна антиретровірусна терапія призводила до метаболічних відхилень (гіпертригліцеридемія, гіперхолестеринемія, резистентність до інсуліну, гіперглікемія та гіперлактатемія).

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжким імунодефіцитом на момент проведення комплексної антиретровірусної терапії може виникати запальна реакція на асимптоматичні патогени.

У поодиноких випадках виникав остеонекроз, особливо у пацієнтів із загальновідомими факторами ризику, прогресуючою ВІЛ-хворобою та/або тривалою комплексною антиретровірусною терапією. Пацієнтам слід радити звертатися по медичну допомогу, якщо вони відчувають біль у суглобах, порушення рухомості суглобів або утруднення руху.

 

Передозування. Найвірогіднішими симптомами можуть бути: нудота, блювання, а також такі неспецифічні симптоми з боку ЦНС, як головний біль, запаморочення, сонливість та сплутана свідомість, гематологічні порушення.

У разі передозування слід проводити симптоматичну терапію. Специфічного антидоту немає. Гемодіаліз і перитонеальний діаліз мають обмежений ефект на виведення зидовудину, але прискорюють виведення його глюкуронідного метаболіту.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю. Зидовудин також показаний для профілактики передачі ВІЛ від матері плоду, як частина режиму, що включає початок перорального прийому Зидо-Н між 14-м і 34-м тижнем вагітності, внутрішньовенне введення зидовудину під час пологів і введення сиропу зидовудину немовлятам після народження.

Зидовудин проникає крізь плаценту. Застосування препарату ВІЛ-інфікованими вагітними достовірно знижує ризик інфікування дитини.

Препарат проникає у грудне молоко і досягає концентрації, близької до сироваткового рівня. ВІЛ-інфікованим жінкам не рекомендується годувати груддю у зв’язку з можливістю інфікування дитини через грудне молоко.

 

Діти.  Препарат  у  даній  лікарській  формі  та  дозуванні  не призначають пацієнтам молодше 12 років, враховуючи неможливість забезпечення дози менше, ніж 300 мг (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

 

Особливості застосування. Хворих слід обов’язково повідомити щодо неприпустимості одночасного самостійного застосування інших медикаментів.

Хворих необхідно попередити, що лікування неспроможне запобігати передаванню ВІЛ іншим особам при сексуальному контакті або контакті із зараженою кров’ю. Тому потрібно дотримуватися відповідних заходів безпеки.

Зидо-Н не виліковує ВІЛ-інфекцію, і у пацієнта залишається ризик розвитку хвороб, пов’язаних з пригніченням імунітету, включаючи опортуністичні інфекції та новоутворення. Хоча встановлено, що ризик розвитку опортуністичних інфекцій зменшується, даних про розвиток пухлин, включаючи лімфоми, недостатньо. За даними лікування пацієнтів з розвинутою стадією ВІЛ-хвороби, ризик розвитку лімфоми у них такий самий, як і у пацієнтів, які не лікувались Зидо-Н. У пацієнтів з початковою стадією ВІЛ-хвороби на фоні тривалого лікування Зидо-Н ризик розвитку лімфоми невідомий.

Вагітні, які вирішують питання про лікування Зидо-Н з метою запобігання ВІЛ-трансмісії до дитини, повинні знати, що у деяких випадках, незважаючи на лікування, ВІЛ-трансмісія може відбутися.

Гематологічні побічні реакції. У хворих з розвинутою стадією ВІЛ-хвороби на фоні лікування Зидо-Н можна очікувати розвиток анемії (звичайно не раніше 6 тижнів від початку лікування, але зрідка зустрічається раніше), нейтропенії (звичайно не раніше 4 тижнів від початку лікування, але іноді раніше) та лейкопенії (що є вторинною щодо нейтропенії). Це трапляється частіше при застосуванні високих доз (1200-1500 мг на добу) та у пацієнтів з низьким резервом кісткового мозку перед лікуванням, особливо при розвинутих стадіях ВІЛ-хвороби.

Слід ретельно контролювати гематологічні параметри. При розвинутій стадії ВІЛ-хвороби рекомендується котроль гематологічних показників не менше 1 разу на 2 тижні протягом перших 3 місяців лікування і не менше 1 разу на місяць у подальшому. У пацієнтів з ранніми стадіями ВІЛ-хвороби (коли резерв кісткового мозку ще задовільний) гематологічні побічні ефекти виникають не часто. Залежно від клінічного стану пацієнта аналіз крові проводиться рідше, наприклад кожні 1 – 3 місяці.

При зниженні рівня гемоглобіну в межах від 7,5 г/дл (4,65 ммоль/л ) до 9 г/дл (5,59 ммоль/л) або кількості нейтрофілів у межах від 0,75 х 10⁹/л до 1,0 х 10⁹/л може бути необхідним зменшення дози до появи ознак відновлення кісткового мозку; інший спосіб прискорити одужання – коротка (2 – 4 тижні) перерва у лікуванні Зидо-Н. Відновлення кісткового мозку відбувається звичайно протягом 2 тижнів, після чого можна відновити терапію Зидо-Н у зменшених дозах. У разі значної анемії зменшення дози Зидо-Н не виключає необхідності гемотрансфузій.

Лактоацидоз/тяжка гепатомегалія зі стеатозом. Випадки розвитку лактоацидозу та тяжкої гепатомегалії  зі  стеатозом,  включаючи  летальні  випадки,  спостерігались  при  лікуванні  ВІЛ-інфекції аналогами антиретровірусних нуклеозидів самостійно або в комбінації, включаючи зидовудин. Більшість цих випадків спостерігалась у жінок.

Клінічними ознаками розвитку лактоацидозу можуть бути генералізована слабкість, анорексія та раптове непередбачуване зменшення маси тіла, гастроентерологічні симптоми та симптоми з боку дихальної системи (задишка та тахіпное).

Препарат слід з обережністю призначати кожному пацієнту, але особливо хворим з факторами ризику розвитку захворювань печінки. При появі клінічних або лабораторних ознак розвитку лактоацидозу або гепатотоксичності лікування Зидо-Н слід припинити (навіть за відсутності підвищення рівня трансаміназ).

Вплив на мітохондрії: нуклеозидні та нуклеотидні аналоги призводять до ураження мітохондрій різного ступеня. Кожна дитина, котра зазнає in utero впливу нуклеозидних чи нуклеотидних аналогів, навіть ВІЛ-негативна, має пройти клінічне та лабораторне обстеження на випадок можливого ураження мітохондрій.

Перерозподіл жирових відкладень. Перерозподіл/акумуляція жирових відкладень на тілі, включаючи ожиріння центрального генезу, збільшення жирових відкладень у дорсоцервікальних ділянках та їх зменшення на кінцівках та обличчі, збільшення молочних залоз, підвищений рівень ліпідів у сироватці крові та рівень глюкози крові спостерігаються як у вигляді окремих симптомів, так і разом у деяких пацієнтів, які отримують комбіновану антиретровірусну терапію.

Як і при застосуванні всіх препаратів класу інгібіторів протеаз та інгібіторів зворотної транскриптази нуклеозидів, можливо виникнення одного або більше специфічних побічних симптомів, які загалом можуть бути віднесені до явищ ліподистрофії. Існують дані, що ризик їх виникнення при застосуванні різних препаратів цієї групи різний.

Крім того, ліподистрофічний синдром має поліетіологічний характер (тобто має значення стан ВІЛ-хвороби, вік пацієнта, тривалість антиретровірусної терапії), що відіграє важливу роль і може впливати синергічно на розвиток захворювання та ефективність лікування.

Довготривалі наслідки вищезазначених побічних дій досі невідомі.

При клінічному обстеженні слід звертати увагу на фізичні ознаки перерозподілу жирових відкладень, визначати рівень ліпідів сироватки та глюкози крові. Лікування порушення в розподілі ліпідів слід проводити у стаціонарі.

Комбінована противірусна терапія з інтерфероном-альфа і рибавірином. При одночасному застосуванні інтерферону-альфа і зидовудину у складі комбінованої противірусної терапії з рибавірином або без нього у ВІЛ-інфікованих хворих із гепатитом С існує висока імовірність виникнення вираженої печінкової недостатності (іноді – з летальним кінцем). Хворим, які застосовують інтерферон-альфа і зидовудин у комбінації з рибавірином або без нього, необхідно регулярно контролювати функцію печінки. При виявленні лабораторних ознак токсичності дози інтерферону-альфа та/або рибавірину слід негайно зменшити або, в окремих випадках, лікування вказаними препаратами потрібно припинити.

Синдром імунного відновлення. Застосування комбінованої антиретровірусної терапії може спричинити активізацію повільно прогресуючих і резидуальних опортуністичних інфекцій (наприклад, інфекції, збудниками яких є Mycobacterium avium, Cytomegalovirus, або пневмонія, спричинена Pneumocystis jirovecil [PCP], туберкульоз). У такому разі застосовується відповідна адекватна терапія.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Пацієнтів, які приймають Зидо-Н, треба попереджати про можливість виникнення побічних реакцій, що можуть негативно вплинути на концентрацію уваги та швидкість реакції.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій. Зидовудин елімінується головним чином шляхом кон’югації в печінці до неактивного глюкуронідного метаболіту. Активні речовини, що також елімінуються шляхом печінкового метаболізму, особливо через глюкуронізацію, потенційно можуть затримувати метаболізм зидовудину. Взаємодії, описані нижче, представляють класи медичних препаратів, при призначенні яких слід бути обережними.

Атовакон: наявність клінічно значущої взаємодії не спостерігається, однак при тривалому лікуванні атоваквоном слід дуже ретельно спостерігати за пацієнтом. У вкрай поодиноких випадках може зрости частота побічних ефектів, пов‘язаних з вищим рівнем зидовудину у плазмі крові.

Кларитроміцин: таблетки кларитроміцину зменшують абсорбцію зидовудину, тому варто дотримуватись 2-годинного інтервалу між застосуванням цих засобів.

Ламівудин: помірне збільшення С_max (28%) зидовудину спостерігається при одночасному застосуванні з ламівудином, однак загальна концентрація (AUC) істотно не змінюється. Зидовудин не впливає на фармакокінетику ламівудину.

Фенітоїн: у пацієнтів, які приймають Зидовудин, спостерігається зниження кліренсу Зидовудину при введенні фенітоїну. При одночасному застосуванні обох препаратів слід ретельно контролювати рівень фенітоїну.

Пробеніцид: може збільшувати концентрацію зидовудину шляхом пригнічення глюкуронізації чи зниження ниркової екскреції зидовудину.

Рифампіцин: за обмеженими даними, поєднане застосування зидовудину та рифампіцину зменшує AUC зидовудину на 48 % ± 34 %, проте клінічне значення цього явища невідоме.

Ставудин: зидовудин може пригнічувати внутрішньоклітинне фосфорилування ставудину при одночасному призначенні обох медичних препаратів. Тому ставудин не рекомендується поєднувати із зидовудином.

Інші взаємодії: інші активні речовини, серед яких – ацетилсаліцилова кислота, кодеїн, морфін, метадон, індометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофібрат, дапсон та ізопринозин (перелік не обмежується лише цими препаратами), можуть впливати на метаболізм зидовудину шляхом конкурентного пригнічення глюкуронізації або прямого пригнічення печінкового мікросомального метаболізму. Тому потрібно мати на увазі можливість взаємодії при призначенні цих медичних препаратів, особливо для хронічного лікування, у комбінації з Зидо-Н.

Спільне застосування, здебільшого в гострих випадках, з потенційно нефротоксичними або мієлосупресивними препаратами (наприклад, із системним пентамідином, дапсоном, піриметаміном, ко-тримоксазолом, амфотерицином, флуцитозином, ганцикловіром, інтерфероном, вінкристином, вінбластином і доксорубіцином) також може збільшувати ризик побічної дії Зидо-Н. Коли спільне застосування цих медичних препаратів необхідне, слід ретельно контролювати функцію нирок і гематологічні параметри, у разі необхідності зменшувати дозу одного або декількох препаратів.

Для деяких хворих з опортуністичними інфекціями, які отримують Зидо-Н, стає доцільним профілактичне призначення їм антимікробних препаратів. Така профілактика може включати ко-тримоксазол, пентамідин у вигляді аерозолю, піриметамін та ацикловір. Обмежені дані клінічних досліджень свідчать, що при одночасному застосуванні цих препаратів не спостерігається збільшення частоти розвитку побічних реакцій на Зидо-Н.

 

Фармакологічні властивості.

фармакодинаміка. Зидовудин – аналог тимідину, є високоефективним вибірковим інгібітором реплікації ВІЛ-1 і ВІЛ-2. Зидовудин послідовно метаболізується внутрішньоклітинними кіназами до 5-моно-, ди- та трифосфату. Зидовудину трифосфат є субстратом для зворотної транскриптази ВІЛ і конкурентним інгібітором цього ферменту.

Противірусна активність препарату зумовлена переважно включенням його монофосфатної форми до ланцюга вірусної ДНК, що призводить до його розриву.

Зидовудину трифосфат має значно меншу спорідненість з ДНК-полімеразами у клітинах людей.

фармакокінетика. Після застосування внутрішньо зидовудин добре всмоктується із шлунково-кишкового тракту, при цьому його біодоступність у дорослих становить 60-70 %.

Масимальні концентрації зидовудину в плазмі досягаються через 0,25-2 години і становлять 1,5-2,2 мкмоль/л. У терапевтичному діапазоні доз ступінь зв’язування зидовудину з білками плазми становить 34-38 %.

Відомо, що зидовудин проникає у центральну нервову систему і спинномозкову рідину. Через   2-4 години після застосування внутрішньо співвідношення між концентрацією зидовудину у лікворі та в плазмі крові становить у середньому 0,5.

Основним метаболітом зидовудину в плазмі та сечі є 5-глюкуронід.

Період напіввиведення зидовудину становить приблизно 1,1 години. Приблизно 75 % зидовудину метаболізується в печінці. Виводиться нирками у вигляді 5-глюкуроніду.

Фармакокінетика в особливих клінічних випадках.

Діти. Фармакокінетичний профіль у дітей старше 5–6 місяців подібний до такого у дорослих.

Дані щодо фармакокінетики новонароджених та дітей до 5 місяців вказують на те, що глюкуронідація зидовудину зменшена, біодоступность підвищена, виведення уповільнене. Період напіввиведення збільшується до 14 діб. Потім фармакокінетичний профіль стає подібним до такого у дорослих.

Вагітні жінки. Фармакокінетичний профіль у вагітних подібний до такого у невагітних жінок. Препарат проникає крізь плаценту. Концентрації зидовудину у плазмі ембріона такі, як і у плазмі матері.

Хворі літнього віку. Немає даних щодо фармакокінетики зидовудину.

Хворі з порушенням функції нирок. У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю після перорального застосування виведення зидовудину становить приблизно 50 % від показників у дорослих.

Гемодіаліз і перитонеальний діаліз мають обмежений ефект на виведення зидовудину, але прискорюють виведення його глюкуронідного метаболіту.

Хворі з порушенням функції печінки. Немає даних щодо фармакокінетики зидовудину у хворих з порушенням функції печінки.

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки, вкриті оболонкою, подовженої форми білого кольору.

 

Термін придатності. 2 роки.

 

Умови зберігання. Зберігати у щільно закритому контейнері при температурі не вище 30 °С. Зберігати в недоступному для дітей місці

 

Упаковка. По 60 таблеток у контейнері; по 1 контейнеру у картонній коробці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник. ГЕТЕРО ДРАГС ЛІМІТЕД.

 

Місцезнаходження. 22-110, І.D.A. Джейдіметла, Гідерабад-500055, A.P., Індія.