ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
ЗИДОВІР
(ZIDOVIR)
Склад:
діюча речовина: зидовудин;
1 капсула містить 100 мг зидовудину;
допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, натрію крохмальгліколят, магнію стеарат, кремнію діоксид колоїдний безводний, тальк, крохмаль кукурудзяний.
Лікарська форма. Капсули.
Фармакотерапевтична група.
Противірусні препарати прямої дії. Нуклеозидні та нуклеотидні інгібітори зворотної транскриптази. Код АТС J05A F01.
Клінічні характеристики.
Показання.
Комбіноване лікування ВІЛ-інфекції у дітей та дорослих разом з іншими антиретровірусними препаратами. Профілактика трансплацентарного ВІЛ-інфікування плода.
Протипоказання.
Підвищена чутливість до зидовудину або до інших компонентів препарату. Тяжкий ступінь нейтропенії (кількість нейтрофілів менше 0,75х109/л) або анемії (рівень гемоглобіну менше 7,5 г/дл або 4,65 ммоль/л). Період годування груддю. Дана лікарська форма препарату не рекомендується дітям віком до 6 років.
Спосіб застосування та дози.
Дорослим і дітям віком від 12 років Зидовір призначають внутрішньо в дозі 500 мг або 600 мг на добу за 2 або 3 прийоми у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами. Препарат можна застосовувати незалежно від прийому їжі.
Для дітей віком від 6 до 12 років рекомендована доза становить 360-480 мг/м2 поверхні тіла на добу, розподілена на 3 або 4 прийоми у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами. Максимальна доза не повинна перевищувати 200 мг кожні 6 годин.
Дітям віком від 3 місяців до 6 років рекомендується розчин Зидовіру для перорального застосування з відповідним дозуванням.
З метою профілактики перинатальної ВІЛ-інфекції інфікованим вагітним (вагітність більше 14 тижнів) призначають Зидовір внутрішньо в дозі 100 мг 5 разів на добу до початку пологів. Під час пологів зидовудин вводять внутрішньовенно у дозі 2 мг/кг маси тіла протягом 1 години з наступною внутрішньовенною інфузією по 1 мг/кг/год до моменту перетину пуповини.
Новонародженим Зидовір призначають у дозі 2 мг/кг маси тіла перорально кожні 6 годин, починаючи з перших 12 годин після народження і до досягнення віку 6 тижнів у вигляді суспензії. Немовлятам, яким складно застосовувати препарат перорально, зидовудин призначають внутрішньовенно у дозі 1,5 мг/кг маси тіла протягом 30 хвилин кожні 6 годин.
Ниркова недостатність.
Для хворих з тяжкою нирковою недостатністю рекомендована доза становить 300-400 мг на добу. В подальшому дозу коригують на підставі гематологічних показників та клінічної відповіді на лікування.
Гемодіаліз і перитонеальний діаліз не мають суттєвого впливу на виведення зидовудину, але збільшують виведення глюкуроніду зидовудину. Для хворих з термінальною стадією ниркової недостатності, які знаходяться на гемодіалізі або перитонеальному діалізі, рекомендованою дозою є 100 мг кожні 6 або 8 годин.
Печінкова недостатність.
У хворих на цироз печінки спостерігається акумуляція зидовудину, оскільки знижується ступінь глюкуронізації. Може бути необхідною корекція дози, але, з огляду на недостатність даних, чітких рекомендацій дати не можна. За відсутності контролю за рівнем зидовудину в плазмі слід фіксувати ознаки непереносимості і коригувати дозу або збільшувати інтервал між дозами.
Корекція дози для пацієнтів з гематологічними побічними реакціями.
Для пацієнтів, рівень гемоглобіну яких зменшується у межах від 7,5 г/дл (4,65 ммоль/л) до 9 г/дл (5,59 ммоль/л) або кількість нейтрофілів у межах від 0,75 х 109/л до 1,0 х 109/л, може бути необхідним зменшення дози або тимчасова відміна препарату.
Хворі літнього віку.
Фармакокінетика зидовудину у хворих старше 65 років не вивчалась, тому спеціальних рекомендацій немає. Проте ця група пацієнтів потребує особливої уваги, оскільки з віком погіршується функція нирок і змінюються гематологічні показники. Рекомендується відповідний контроль основних життєвих функцій перед і під час застосування Зидовіру.
Побічні реакції.
З боку системи крові та лімфатичної системи: часто – анемія (що може потребувати гемотрансфузій), нейтропенія, лейкопенія, лімфаденопатія. Частіше це зустрічається при застосуванні високих доз (1200-1500 мг на добу) та у пацієнтів з розвинутими стадіями ВІЛ (особливо при низькому резерві кісткового мозку до початку лікування), переважно у хворих з кількістю CD4 клітин менше 100/мм3. У зв’язку з цими побічними ефектами може виникати необхідність зменшити дозу або відмінити терапію. Частота нейтропенії збільшується також у пацієнтів, у яких на початку лікування зидовудином були знижені кількість нейтрофілів, гемоглобіну та рівень вітаміну В12 у сироватці. Нечасто – тромбоцитопенія та панцитопенія з гіпоплазією кісткового мозку. Рідко – істинна еритроцитарна анемія. Дуже рідко – апластична анемія.
Метаболічні порушення і розлади травлення: гіперлактатемія, анорексія, рідко – лактоацидоз (див. розділ „Особливості застосування”).
Перерозподіл/акумуляція жирових відкладень на тілі (див. розділ „Особливості застосування”). Частота виникнення цього залежить від багатьох факторів, включаючи конкретну антиретровірусну комбінацію препаратів.
З боку психоемоційної сфери: рідко – занепокоєння, відчуття тривоги, депресія, астенія.
З боку нервової системи: головний біль, запаморочення, рідко – безсоння, парестезії, сонливість, зниження розумової активності, судоми, нейропатія.
З боку серцево-судинної системи: рідко – кардіоміопатія.
З боку дихальної системи: задишка, рідко – кашель.
З боку травної системи: нудота, блювання, біль у животі, анорексія, діарея, запор, метеоризм, рідко – пігментація слизової оболонки рота, зміна смаку, стоматит, диспепсія, панкреатит.
З боку гепатобіліарної системи: підвищення рівня печінкових ферментів і білірубіну, рідко – тяжка гепатомегалія зі стеатозом, спленомегалія.
З боку шкіри: висипання, свербіж, пігментація шкіри та нігтів, кропив’янка, підвищена пітливість.
З боку опорно-рухової системи: часто – міалгія, нечасто – міопатія, міозит.
З боку сечовидільної системи: часте сечовиділення.
З боку ендокринної системи: гінекомастія.
З боку імунної системи: анафілактичні реакції, включаючи ангіоневротичний набряк і васкуліти; у поодиноких випадках – токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонса.
Інші: грипоподібний синдром, нездужання, озноб та пропасниця, біль у грудях, закладеність носа, нежить.
Передозування.
Специфічних симптомів або ознак гострого передозування зидовудину, окрім тих, що зазначені у розділі “Побічна дія” (стомлюваність, головний біль, блювання, поодинокі випадки гематологічних змін), немає. Описані поодинокі випадки гострого передозування зидовудину у дітей та дорослих при застосуванні до 50 г зидовудину. Постійними ознаками були лише нудота і блювання, в одному випадку спостерігалися великі судомні напади. Гематологічні зміни були короткочасними і нетяжкими.
У разі передозування необхідно ретельно обстежити пацієнта з метою виявлення ознак інтоксикації та призначити відповідну підтримуючу терапію.
Гемодіаліз і перитонеальний діаліз мають обмежений ефект на виведення зидовудину, але прискорюють виведення його глюкуронідного метаболіту.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Було встановлено, що зидовудин проникає крізь плаценту у людини. Згідно з обмеженими даними застосовувати зидовудин до 14 тижнів вагітності слід лише в тому випадку, коли потенційна користь для матері перевищує можливий ризик для плода.
Існують повідомлення про помірне транзиторне підвищення рівня сироваткового лактату, що може бути наслідком мітохондріальної дисфункції у новонароджених і немовлят, на яких мали вплив інгібітори зворотної транскриптази нуклеозидів під час знаходження у череві матері або під час пологів. Клінічне значення цього невідоме. Є також поодинокі повідомлення про затримку розвитку, напади та інші неврологічні захворювання. Однак причинний взаємозв’язок між цими випадками та впливом інгібіторів зворотної транскриптази нуклеозидів під час знаходження у череві матері або під час пологів не встановлений. Ці дані не впливають на існуючі рекомендації щодо застосування антиретровірусних препаратів у вагітних з метою запобігання вертикальній трансмісії ВІЛ.
Віддалених даних про вплив зидовудину на плід та дитину немає. Базуючись на даних досліджень канцерогенності та мутагенності на тваринах, ризик канцерогенезу в людини не може бути виключений. Важливість цих даних щодо інфікованих і неінфікованих немовлят, які лікуються зидовудином, невідома. Однак вагітні, які вирішують лікуватися Зидовіром, повинні знати про це.
Жінкам, інфікованим ВІЛ, не рекомендується годувати дітей груддю через ризик постнатальної передачі ВІЛ дитині з грудним молоком. Зидовудин екскретується в грудне молоко людини в концентраціях, подібних до тих, які виявляються в сироватці.
Діти.
Зидовудин у вигляді капсул показаний для застосування дітям віком від 6 років. Для дітей віком до 6 років, які не можуть застосовувати капсули, рекомендується розчин Зидовіру для перорального застосування з відповідним дозуванням.
Особливості застосування.
Хворих слід обов’язково повідомити щодо неприпустимості одночасного самостійного застосування інших медикаментів.
Хворих необхідно попередити, що лікування неспроможне запобігати передаванню ВІЛ іншим особам при сексуальному контакті або контакті із зараженою кров’ю. Тому потрібно дотримуватися відповідних заходів безпеки.
Зидовір не виліковує ВІЛ-інфекцію, і у пацієнта залишається ризик розвитку хвороб, пов’язаних з пригніченням імунітету, включаючи опортуністичні інфекції та новоутворення. Хоча встановлено, що ризик розвитку опортуністичних інфекцій зменшується, даних про розвиток пухлин, включаючи лімфоми, недостатньо. За даними лікування пацієнтів з розвинутою стадією ВІЛ-хвороби, ризик розвитку лімфоми у них такий же, як і у пацієнтів, які не лікувались Зидовіром. У пацієнтів з початковою стадією ВІЛ-хвороби на фоні тривалого лікування Зидовіром ризик розвитку лімфоми невідомий.
Вагітні, які вирішують питання про лікування Зидовіром з метою запобігання ВІЛ-трансмісії до дитини, повинні знати, що у деяких випадках, незважаючи на лікування, ВІЛ-трансмісія може відбутися.
Гематологічні побічні реакції. У хворих з розвинутою стадією ВІЛ-хвороби на фоні лікування Зидовіром можна очікувати розвиток анемії (звичайно не раніше 6 тижнів від початку лікування, але зрідка зустрічається раніше), нейтропенії (звичайно не раніше 4 тижнів від початку лікування, але іноді раніше) та лейкопенії (що є вторинною щодо нейтропенії). Це трапляється частіше при застосуванні високих доз (1200-1500 мг на добу) та у пацієнтів з низьким резервом кісткового мозку перед лікуванням, особливо при розвинутих стадіях ВІЛ-хвороби.
Слід ретельно контролювати гематологічні параметри. При розвинутій стадії ВІЛ-хвороби рекомендується котроль гематологічних показників не менше 1 разу на 2 тижні протягом перших 3 місяців лікування і не менше 1 раза на місяць у подальшому. У пацієнтів з ранніми стадіями ВІЛ-хвороби (коли резерв кісткового мозку ще задовільний) гематологічні побічні ефекти виникають не часто. Залежно від клінічного стану пацієнта аналіз крові проводиться рідше, наприклад кожні 1 - 3 місяці.
При зниженні рівня гемоглобіну від 7,5 г/дл (4,65 ммоль/л ) до 9 г/дл (5,59 ммоль/л) або кількості нейтрофілів від 0,75 х 109/л до 1,0 х 109/л може бути необхідним зменшення дози до появи ознак відновлення кісткового мозку; інший спосіб прискорити одужання – коротка (2 - 4 тижні) перерва у лікуванні Зидовіром. Відновлення кісткового мозку відбувається звичайно протягом 2 тижнів, після чого можна відновити терапію Зидовіром у зменшених дозах. У разі значної анемії зменшення дози Зидовіру не виключає необхідності гемотрансфузій.
Лактоацидоз/тяжка гепатомегалія зі стеатозом. Випадки розвитку лактоацидозу та тяжкої гепатомегалії зі стеатозом, включаючи летальні випадки, спостерігались при лікуванні ВІЛ-інфекції аналогами антиретровірусних нуклеозидів самостійно або в комбінації, включаючи зидовудин. Більшість цих випадків спостерігалась у жінок.
Клінічними ознаками розвитку лактоацидозу можуть бути генералізована слабкість, анорексія та раптове непередбачуване зменшення маси тіла, гастроентерологічні симптоми та симптоми з боку дихальної системи (задишка та тахіпное).
Препарат слід з обережністю призначати кожному пацієнту, але особливо хворим з факторами ризику розвитку захворювань печінки. При появі клінічних або лабораторних ознак розвитку лактоацидозу або гепатотоксичності лікування Зидовіром слід припинити (навіть за відсутності підвищення рівня трансаміназ).
Перерозподіл жирових відкладень. Перерозподіл/акумуляція жирових відкладень на тілі, включаючи ожиріння центрального генезу, збільшення жирових відкладень у дорсоцервікальних ділянках та їх зменшення на кінцівках та обличчі, збільшення молочних залоз, підвищений рівень ліпідів у сироватці крові та рівень глюкози крові спостерігаються як у вигляді окремих симптомів, так і разом у деяких пацієнтів, які отримують комбіновану антиретровірусну терапію.
Як і при застосуванні всіх препаратів класу інгібіторів протеаз та інгібіторів зворотної транскриптази нуклеозидів можливо виникнення одного або більше специфічних побічних симптомів, які загалом можуть бути віднесені до явищ ліподистрофії. Існують дані, що ризик їх виникнення при застосуванні різних препаратів цієї групи різний.
Крім того, ліподистрофічний синдром має поліетіологічний характер (тобто, має значення стан ВІЛ-хвороби, вік пацієнта, тривалість антиретровірусної терапії), що відіграє важливу роль і може впливати синергічно на розвиток захворювання та ефективність лікування.
Довготривалі наслідки вищезазначених побічних дій досі невідомі.
При клінічному обстеженні слід звертати увагу на фізичні ознаки перерозподілу жирових відкладень, визначати рівень ліпідів сироватки та глюкози крові. Лікування порушення в розподілі ліпідів слід проводити у стаціонарі.
Комбінована противірусна терапія з інтерфероном-альфа і рибавірином. При одночасному застосуванні інтерферону-альфа і зидовудину у складі комбінованої противірусної терапії з рибавірином або без нього у ВІЛ-інфікованих хворих із гепатитом С існує висока імовірність виникнення вираженої печінкової недостатності (іноді – з летальним кінцем). Хворим, які застосовують інтерферон-альфа і зидовудин у комбінації з рибавірином або без нього, необхідно регулярно контролювати функцію печінки. При виявленні лабораторних ознак токсичності дози інтерферону-альфа та/або рибавірину слід негайно зменшити або, в окремих випадках, лікування вказаними препаратами потрібно припинити.
Синдром імунного відновлення. Застосування комбінованої антиретровірусної терапії може спричинити активізацію повільно прогресуючих і резидуальних опортуністичних інфекції (наприклад, інфекції, збудниками яких є Mycobacterium avium, Cytomegalovirus, або пневмонія, спричинена Pneumocystis jirovecil [PCP], туберкульоз). У такому разі застосовується відповідна адекватна терапія.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.
Спеціальні дослідження з цього приводу не проводилися. Враховуючи можливі побічні ефекти з боку нервової системи, пацієнтів, які приймають Зидовір, треба попередити про можливіть виникнення реакцій, які негативно вплинуть на здатність керувати механізмами.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Зидовудин елімінується головним чином шляхом кон’югації у печінці до неактивного глюкуронідного метаболіту. Активні речовини, що також елімінуються шляхом печінкового метаболізму, особливо через глюкуронізацію, потенційно можуть затримувати метаболізм зидовудину. Взаємодії, описані нижче, не є вичерпними, але становлять класи медичних препаратів, при призначенні яких слід бути обережними.
Ламівудин: помірне збільшення Сmax (28 %) зидовудину спостерігається при одночасному застосуванні з ламівудином, однак загальна концентрація (AUC) суттєво не змінюється. Зидовудин не впливає на фармакокінетику ламівудину.
Фенітоїн: повідомлялось про низький рівень фенітоїну у крові деяких хворих, які отримували зидовудин, хоча в одного хворого був виявлений високий рівень. Ці дані свідчать, що при одночасному застосуванні обох препаратів слід ретельно контролювати рівень фенітоїну.
Пробенецид: за обмеженими даними, пробенецид збільшує середній період напіввиведення та площу під кривою “концентрація/час” для зидовудину шляхом зменшення глюкуронізації. Ниркова екскреція глюкуроніду (можливо і самого зидовудину) зменшується в присутності пробенециду.
Рибавірин: аналог нуклеозиду рибавірин є антагоністом in vitrо антивірусної активності зидовудину, тому слід уникати їхнього одночасного призначення.
Рифампіцин: за обмеженими даними, одночасне застосування зидовудину та рифампіцину зменшує AUC зидовудину на 48 ± 34 %, проте клінічне значення цього явища невідоме.
Ставудин: зидовудин може пригнічувати внутрішньоклітинне фосфорилювання ставудину при одночасному застосуванні обох медичних препаратів. Тому ставудин не рекомендується поєднувати із зидовудином.
Інші взаємодії: інші активні речовини, серед яких – ацетилсаліцилова кислота, кодеїн, морфін, метадон, індометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофібрат, дапсон та ізопринозин (перелік не обмежується лише цими препаратами), можуть впливати на метаболізм зидовудину шляхом конкурентного пригнічення глюкуронізації або прямого пригнічення печінкового мікросомального метаболізму. Тому потрібно мати на увазі можливість взаємодії при призначенні цих медичних препаратів, особливо для хронічного лікування, в комбінації з зидовудином.
Сумісне застосування, переважно в гострих випадках, з потенційно нефротоксичними або мієлосупресивними препаратами (наприклад, системним пентамідином, дапсоном, піриметаміном, ко-тримоксазолом, амфотерицином, флуцитозином, ганцикловіром, інтерфероном, вінкристином, вінбластином і доксорубіцином) також може збільшувати ризик побічної дії Зидовіру. Коли одночасне застосування цих медичних препаратів є необхідним, слід ретельно контролювати функцію нирок і гематологічні параметри, у разі необхідності зменшувати дозу одного або декількох препаратів.
Оскільки деякі хворі, які лікуються Зидовіром, можуть страждати від опортуністичних інфекцій, може бути доцільним профілактичне призначення антимікробних препаратів. Така профілактика може включати ко-тримоксазол, пентамідин у вигляді аерозолю, піриметамін та ацикловір. Обмежені дані клінічних досліджень свідчать, що при одночасному застосуванні з цими препаратами не спостерігається збільшення частоти розвитку побічних реакцій на Зидовір.
Фармакологічні властивості.
фармакодинаміка. Зидовудин – аналог тимідину, є високоефективним вибірковим інгібітором реплікації ВІЛ-1 і ВІЛ-2. Зидовудин послідовно метаболізується внутрішньоклітинними кіназами до 5-моно-, ди- та трифосфату. Зидовудину трифосфат є субстратом для зворотної транскриптази ВІЛ і конкурентним інгібітором цього ферменту.
Противірусна активність препарату зумовлена переважно включенням його монофосфатної форми до ланцюга вірусної ДНК, що призводить до його розриву.
Зидовудину трифосфат має значно меншу спорідненість з ДНК-полімеразами у клітинах людей.
фармакокінетика. Після застосування внутрішньо зидовудин добре всмоктується із шлунково-кишкового тракту, при цьому його біодоступність у дорослих становить 60 - 70 %.
Масимальні концентрації зидовудину в плазмі досягаються через 0,25 - 2 години і становлять 1,5 - 2,2 мкмоль/л. У терапевтичному діапазоні доз ступінь зв’язування зидовудину з білками плазми становить 34 - 38 %.
Відомо, що зидовудин проникає у центральну нервову систему і спинномозкову рідину. Через 2 - 4 години після застосування внутрішньо співвідношення між концентрацією зидовудину у лікворі та в плазмі крові становить у середньому 0,5.
Основним метаболітом зидовудину в плазмі та сечі є 5-глюкуронід.
Період напіввиведення зидовудину становить приблизно 1,1 години. Приблизно 75 % зидовудину метаболізується в печінці. Виводиться нирками у вигляді 5-глюкуроніду.
Фармакокінетика в особливих клінічних випадках. У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю концентрації зидовудину в плазмі підвищені.
При печінковій недостатності можлива кумуляція зидовудину внаслідок уповільнення його зв’язування глюкуроновою кислотою.
Фармацевтичні характеристики.
Осовні фізико-хімічні властивості: тверді желатинові капсули розміром “2”, із світло-блакитною кришкою, білим корпусом і написом “ZVR 100” чорними чорнилами. Вміст капсул – білий порошок.
Термін придатності.
3 роки.
Умови зберігання.
Зберігати в захищеному від вологи місці при температурі не вище 25 ºС.
Зберігати у недоступному для дітей місці.
Упаковка.
По 100 таблеток у пластиковому контейнері. По 1 контейнеру в картонній коробці.
Категорія відпуску.
За рецептом.
Виробник.
Ципла Лтд.
Місцезнаходження.
Центральний офіс: Мумбаі Централ, Мумбаі - 400 008, Індія.