І Н С Т Р У К Ц І Я

для медичного застосування препарату 

АДАЛАТ СЛ

(АDАLАТ SL)

Склад:

діюча речовина: nifedipine;

1 таблетка містить 20 мг ніфедипіну (5 мг ніфедипіну у швидкорозчинній формі та 15 мг кристалічного ніфедипіну, який вивільняється повільно);

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, крохмаль кукурудзяний, кросповідон, полівідон 25, магнію стеарат, метилгідроксипропілцелюлоза, поліетиленгліколь (макрогол 4000), заліза оксид червоний (Е 172), титану діоксид (Е 171).

Лікарська форма. Таблетки рапід-ретард, вкриті оболонкою.

Фармакотерапевтична група. Селективні антагоністи кальцію з переважним впливом на судини; похідні дигідропіридину. Код АТС С08С А05.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування артеріальної гіпертензії, ішемічної хвороби серця, хронічної стабільної стенокардії (стенокардії напруження).

Протипоказання.

Застосування препарату АдалатÒСЛ протипоказано у випадках відомої індивідуальної підвищеної чутливості до ніфедипіну або до будь-якого компоненту препарату, в період вагітності (до 20 тижнів) та  період годування груддю, при кардіогенному шоці, застосування  у комбінації з рифампіцином (через неможливість досягти ефективних рівнів ніфедипіну у плазмі внаслідок індукції ферментів).

Спосіб застосування та дози.

Дозу препарату та тривалість курсу лікування встановлюють індивідуально з урахуванням ступеня тяжкості захворювання і реакції хворого на лікування.

Залежно від клінічної картини, в кожному окремому випадку основну дозу слід вводити поступово. У пацієнтів з порушеною функцією печінки може виникнути необхідність у ретельному моніторингу її стану, а в тяжких випадках – у зниженні дози.

Для лікування ішемічної хвороби серця та хронічної стабільної стенокардії (стенокардії напруження) рекомендується приймати по 1 таблетці препарату двічі на добу (20х2 мг/добу).

Якщо необхідні вищі дози препарату, їх слід підвищувати поступово до максимальної дози - 60 мг/добу.

Для лікування гіпертензії АдалатÒСЛ рекомендується приймати по 1 таблетці  двічі на добу (20х2 мг/добу).

При супутньому застосуванні препарату АдалатÒСЛ з інгібіторами CYP 3A4 або індукторами CYP 3A4 може виникнути необхідність в коригуванні дози ніфедипіну або у відміні ніфедипіну.

Внаслідок його вираженого антиішемічного та антигіпертензивного ефекту препарат слід відміняти поступово, особливо у разі застосування високих доз.

Таблетки слід ковтати, не розжовуючи, запиваючи невеликою кількістю рідини, незалежно від вживання їжі. Рекомендується уникати вживання грейпфрутового соку разом із застосуванням препарату.

Рекомендований інтервал між прийманням таблеток рапід-ретард – 12 годин (не менше 6 годин).

Побічні реакції.

Нижче наведені побічні реакції, отримані на підставі результатів плацебо-контрольованих досліджень і постмаркетингових звітів та їх частота.

Побічні ефекти, наведені в колонці «часті», спостерігалися з частотою, меншою ніж 3 % за винятком набряку (9,9 %) та головного болю (3,9 %).

У пацієнтів зі злоякісною гіпертензією та гіповолемією, які перебувають на гемодіалізі,  може спостерігатися значне зниження артеріального тиску внаслідок вазодилатації.

Передозування.

Симптоми гострої інтоксикації ніфедипіном: порушення свідомості аж до коми, зниження артеріального тиску, тахікардія/брадикардія, гіперглікемія,  метаболічний ацидоз, гіпоксія, кардіогенний шок, що супроводжується набряком легенів.

Лікування. Заходи щодо надання невідкладної допомоги у першу чергу повинні бути спрямовані на виведення препарату з організму та відновлення стабільної гемодинаміки.

Після перорального застосування рекомендується повністю випорожнити шлунок, у разі необхідності – у комбінації з промиванням тонкого кишечнику.

Виведення препарату з організму повинно бути якомога повним, включаючи тонкий кишечник, особливо у випадках інтоксикації препаратами ніфедипіну з уповільненим вивільненням (для запобігіння абсорбції діючої речовини).  

Оскільки для ніфедипіну характерний високий ступінь зв’язування з білками плазми крові та відносно невеликий об’єм розподілу, гемодіаліз неефективний, проте рекомендується проведення плазмаферезу.

Брадикардію можна усунути бета-симпатоміметиками. При уповільненні серцевого ритму, що загрожує життю, рекомендується застосування штучного водія ритму.

Гіпотензію, що виникла внаслідок кардіогенного шоку і вазодилатації, можна усувати препаратами кальцію (10-20 мл 10 % розчину кальцію хлориду або глюконату вводять внутрішньовенно повільно, потім повторюють у разі потреби). Внаслідок цього, сироваткові рівні кальцію можуть досягти верхньої межі норми або бути дещо підвищеними. Якщо введення кальцію недостатньо ефективне, доцільним є застосування таких симпатоміметиків, як допамін або норадреналін. Дози цих препаратів підбирають з урахуванням досягнутого лікувального ефекту.

До додаткового введення рідини слід підходити дуже обережно, оскільки при цьому підвищується небезпека перенавантаження серця.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Застосування ніфедипіну протипоказане під час вагітності (до 20 тижнів).

Результати відповідних і добре контрольованих досліджень застосування препарату у вагітних жінок відсутні.

Дослідження на тваринах показали ембріотоксичність, фетотоксичність та тератогенність препарату.

Ніфедипін потрапляє в грудне молоко, тому під час застосування препарату слід припинити годування груддю.

Особливості застосування.

При вираженій артеріальній гіпотензії (систолічний тиск нижче 90 мм рт. ст.), вираженій серцевій недостатності та тяжкому аортальному стенозі АдалатÒСЛ слід застосовувати  з обережністю.

Дані щодо безпеки та ефективності застосування препарату на підставі добре контрольованих досліджень у вагітних жінок відсутні.

В ході досліджень на тваринах було виявлено  ряд  ембріотоксичних, плацентотоксичних та фетотоксичних ефектів при введенні препарату під час та після періоду органогенезу.

На підставі наявних клінічних доказів специфічний пренатальний ризик не був встановлений. Хоча повідомлялося про підвищення частоти випадків перинатальної асфіксії, пологів шляхом кесаревого розтину, а також передчасних пологів та внутрішньоутробної затримки росту. Остаточно не з’ясовано, чи є ці повідомлення наслідком наявності гіпертензії, її терапії або специфічного ефекту препарату.

Наявної інформації недостатньо, щоб виключити серйозні побічні ефекти на плід або новонароджених дітей. Зважаючи на це,  застосування препарату під час вагітності після 20 тижнів потребує дуже ретельної оцінки співвідношення ризику та користі від лікування, і питання про терапію препаратом слід розглядати тільки у випадку, коли всі інші тактики лікування або не показані, або виявилися неефективними.

При застосуванні ніфедипіну одночасно з внутрішньовенним введенням магнію сульфату необхідний ретельний моніторинг артеріального тиску через можливість значного зниження артеріального тиску, що може зашкодити матері та плоду.

Пацієнти з порушеною функцією печінки потребують ретельного моніторингу, а в тяжких випадках – зниження дози.

Ніфедипін метаболізується через систему цитохрому Р450 3А4. Зважаючи на це, препарати, які інгібують або індукують цю систему ферментів, можуть змінювати ефект «перше проходження» або кліренс ніфедипіну.

До препаратів, які є слабкими або помірними інгібіторами системи цитохрому Р450 3А4 та можуть призводити до збільшення концентрації ніфедипіну в плазмі, належать, наприклад:

-          макролідні антибіотики (наприклад, еритроміцин);

-          інгібітори анти-ВІЛ протеази (наприклад, ритонавір);
азольні антимікотики (наприклад, кетоконазол);

-          антидепресанти (нефазодон та флуоксетин);

-          хінупристин/дальфопристин;

-          вальпроєва кислота;

-          циметидин.      

При супутньому застосуванні АдалатÒСЛ з цими препаратами необхідно контролювати артеріальний тиск та, в разі необхідності, слід розглянути питання про зниження дози ніфедипіну.

Окремі експерименти in vitro виявили взаємозв’язок між застосуванням антагоністів кальцію, зокрема ніфедипіну, та оборотними біохімічними змінами сперматозоїдів, що погіршують спроможність останніх до запліднення. У разі, якщо спроби запліднення  in vitro виявляються неуспішними за відсутності інших пояснень, антагоністи кальцію, зокрема  ніфедипін, можуть розглядатися як можлива причина цього явища.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Реакції на препарат, які відрізняються за інтенсивністю залежно від конкретного пацієнта, можуть порушувати здатність до керування автотранспортом або роботи з іншими механізмами. Особливо це стосується початку лікування, переходу на інший препарат або одночасного вживання алкоголю.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Препарати, які впливають на ефективність ніфедипіну.

Ніфедипін метаболізується через систему цитохрому Р450 3А4,  розташовану в слизовій оболонці кишечнику та печінці. Зважаючи на це, препарати, які інгібують або індукують цю систему ферментів, можуть змінювати ефект «перше проходження» (після перорального застосування) або кліренс ніфедипіну.

При застосуванні ніфедипіну разом з нижченаведеними препаратами слід приймати до уваги ступінь і тривалість взаємодії.

Рифампіцин.

Рифампіцин значно індукує систему цитохрому Р450 3А4. При одночасному застосуванні з рифампіцином біодоступність ніфедипіну значно знижується, і, таким чином, його ефективність знижується. Зважаючи на це, застосування комбінації ніфедипіну з рифампіцином протипоказане.

При одночасному застосуванні нижченаведених слабих або помірних інгібіторів системи цитохрому Р450 3А4 необхідно контролювати артеріальний тиск та, в разі необхідності розглянути питання про зниження дози ніфедипіну.

Макролідні антибіотики (наприклад, еритроміцин).

Жодних досліджень взаємодії ніфедипіну та макролідних антибіотиків не проводилося. Певні макролідні антибіотики інгібують опосередкований системою цитохрому Р450 3А4 метаболізм інших препаратів. Зважаючи на це, не можна виключити ймовірність збільшення концентрації ніфедипіну в плазмі при одночасному застосуванні обох препаратів.

Азитроміцин, який структурно схожий на клас макролідних антибіотиків, не інгібує CYP3Ф4.

Інгібітори анти-ВІЛ протеази (наприклад, ритонавір).

Клінічне дослідження щодо вивчення ймовірності взаємодії ніфедипіну та певних інгібіторів анти-ВІЛ протеази ще не проводилось. Відомо, що препарати цього класу інгібують систему цитохрому Р450 3А4. Крім того, препарати цього класу інгібують in vitro опосередкований системою цитохрому Р450 3А4 метаболізм ніфедипіну. При застосуванні одночасно з ніфедипіном не можна виключити значного збільшення концентрації ніфедипіну в плазмі внаслідок зниження метаболізму при першому проходженні та зниження виведення з організму.

Азольні антимікотики (наприклад, кетоконазол).

Формального клінічного дослідження щодо вивчення ймовірності взаємодії ніфедипіну та певних азольних антимікотиків, ще не проводилось. Відомо, що препарати цього класу інгібують систему цитохрому Р450 3А4. При пероральному застосуванні одночасно з ніфедипіном не можна виключити значного збільшення системної біодоступності ніфедипіну внаслідок зниження метаболізму при першому проходженні.

Флуоксетин.

Клінічне дослідження щодо вивчення ймовірності взаємодії ніфедипіну та флуоксетину ще не проводилось. Відомо, що флуоксетин інгібує in vitro опосередкований системою цитохрому Р450 3А4 метаболізм ніфедипіну. При одночасному застосуванні обох препаратів не можна виключити збільшення концентрації ніфедипіну в плазмі.

Нефазодон.

Клінічне дослідження щодо вивчення ймовірності взаємодії ніфедипіну та нефазодону, ще не проводилось. Відомо, що нефазодон інгібує in vitro опосередкований системою цитохрому Р450 3А4 метаболізм інших препаратів. При одночасному застосуванні обох препаратів не можна виключити збільшення концентрації ніфедипіну в плазмі.

Хінупристин / дальфопристин.

Одночасне застосування хінупристину/дальфопристину та ніфедипіну може призводити до збільшення концентрації ніфедипіну в плазмі.

Вальпроєва кислота.

Формального клінічного дослідження щодо вивчення ймовірності взаємодії ніфедипіну та вальпроєвої кислоти, ще не проводилось. Відомо, що вальпроєва кислота збільшує концентрації в плазмі структурно подібного блокатора кальцієвих каналів німодипіну внаслідок інгібування ферментів. Зважаючи на це, не можна виключити збільшення концентрації ніфедипіну в плазмі та збільшення ефективності.

Циметидин.

Внаслідок інгібування цитохрому Р450 3А4, циметидин підвищує концентрації ніфедипіну в плазмі та може посилювати антигіпертензивний ефект.

Додаткові дослідження

Цизаприд.

Одночасне застосування цизаприду і ніфедипіну може призводити до збільшення концентрації ніфедипіну в плазмі.

Протиепілептичні засоби, які індукують систему цитохрому Р450 3А4, такі як фенітоїн, карбамазепін і фенобарбітал.

Фенітоїн індукує систему цитохрому Р450 3А4. При одночасному застосуванні з фенітоїном, біодоступність ніфедипіну знижується, а ефективність послаблюється. При одночасному застосуванні обох препаратів необхідно контролювати клінічну відповідь на терапію ніфедипіном та, в разі необхідності, розглянути питання про підвищення дози ніфедипіну. У разі підвищення дози ніфедипіну під час одночасного застосування обох препаратів, при відміні фенітоїну слід розглянути питання про зниження дози ніфедипіну.

Формальних клінічних досліджень для вивчення ймовірності потенційної взаємодії ніфедипіну та карбамазепіну або фенобарбіталу не проводилось. Відомо, що обидва препарати знижують концентрації в плазмі структурно подібного блокатора кальцієвих каналів німодипіну внаслідок індукції ферментів. Зважаючи на це, не можна виключити зниження концентрації ніфедипіну в плазмі та зменшення ефективності.

Ефект ніфедипіну на інші препарати.

Антигіпертензивні препарати.

Ніфедипін може збільшувати антигіпертензивний ефект антигіпертензивних препаратів, що застосовуються одночасно, таких як:

-          діуретики;

-          β-блокатори;

-          інгібітори АПФ;

-          антагоністи АТ-1 рецепторів;

-          інші кальцієві антагоністи;

-          α-адренергічні блокатори;

-          інгібітори ФДЕ5;

-          α-метилдопа.

При одночасному застосуванні ніфедипіну з β-блокаторами необхідний ретельний моніторинг пацієнта, оскільки відомі поодинокі випадки загострення серцевої недостатності.

Дигоксин.

При одночасному застосуванні ніфедипіну та дигоксину може знижуватися кліренс дигоксину та збільшуватися концентрація дигоксину в плазмі. Зважаючи на це, пацієнта необхідно контролювати на наявність симптомів передозування дигоксину і, у разі необхідності, слід знизити дозу глікозиду, враховуючи концентрацію дигоксину в плазмі.

Хінідин.

При одночасному застосуванні ніфедипіну та хінідину в окремих випадках спостерігалося зниження рівня хінідину, а при відміні ніфедипіну – різке збільшення концентрації хінідину в плазмі. Тому при одночасному застосуванні або відміні ніфедипіну рекомендується проводити моніторинг концентрації хінідину в плазмі, а в разі необхідності відкоригувати дозу хінідину. Деякі автори повідомляли про збільшення концентрації ніфедипіну в плазмі при одночасному застосуванні обох препаратів, проте інші автори не відзначали зміни фармакокінетики ніфедипіну.

Зважаючи на це, слід ретельно контролювати артеріальний тиск при включенні хінидину в схему терапії ніфедипіном. У разі необхідності дозу ніфедипіну слід знизити.

Такролімус.

Відомо, що такролімус метаболізується через систему цитохрому Р450 3А4. Опубліковані дані вказують на те, що в окремих випадках дозу такролімусу при одночасному застосуванні з ніфедипіном можна знизити. При одночасному застосуванні обох препаратів слід проводити моніторинг концентрації такролімусу в плазмі та, в разі необхідності слід розглянути питання про зниження дози такролімусу.

Інші види взаємодій

Грейпфрутовий сік.

Грейпфрутовий сік інгібує систему цитохрому Р450 3А4. Вживання грейпфрутового соку при застосуванні ніфедипіну призводить до підвищення концентрації препарату в плазмі і збільшення тривалості дії ніфедипіну внаслідок зниження метаболізму при першому проходженні або зниженні кліренсу. Внаслідок цього може посилюватися антигіпертензивна дія препарату. Після регулярного вживання грейпфрутового соку цей ефект може тривати впродовж принаймні 3 днів після останнього вживання соку.

Тому під час терапії ніфедипіном слід уникати вживання грейпфрутів/грейпфрутового соку.

Застосування ніфедипіну може призвести до отримання хибнопідвищених результатів при спектрофотометричному визначенні концентрації ванілін-мідевої кислоти в сечі (проте при застосуванні методу високоефективної рідинної хроматографії цей ефект не спостерігається).

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Ніфедипін чинить виражену антиангінальну та гіпотензивну дію. Гальмує трансмембранний потік іонів кальцію у клітини гладенької мускулатури артеріальних судин та міокарда.

Ніфедипін знижує тонус гладенької мускулатури артеріол, тим самим зменшуючи підвищений опір периферичних судин, що призводить до зниження артеріального тиску. Дещо збільшує виведення натрію та води з організму.

Препарат знижує потребу міокарда в кисні за рахунок зниження післянавантаження на серце шляхом зменшення опору судин на периферії.

Розширює коронарні артерії, призводить до збільшення коронарного кровотоку. Знижує тонус мускулатури коронарних артерій, запобігаючи ангіоспазму.

Таблетки рапід-ретард містять 5 мг ніфедипіну у швидкорозчинній формі та 15 мг кристалічного ніфедипіну, який вивільняється повільно.

Фармакокінетика. Біодоступність ніфедипіну становить до 98 %. Приблизно 94–99 % введеної дози зв’язується з білками плазми крові. Період напіввиведення ніфедипіну з плазми крові становить 2 - 4 години. Приблизно 60 - 80 % введеної дози препарату виводиться нирками у вигляді неактивних  метаболітів. Кумуляція для ніфедипіну не характерна. У незначних кількостях ніфедипін проникає через гематоенцефалічний бар’єр, а також потрапляє в материнське молоко і, можливо, через гематоенцефалічний бар’єр.

Фармацевтичні характеристики:

основні фізико-хімічні властивості: круглі таблетки, вкриті оболонкою сірувато-рожевого кольору, з літерами ZT з одного боку та маркуванням у вигляді «байєрівського хреста» – з іншого.

Термін придатності.

5 років.

Умови  зберігання. Зберігати у недоступному для дітей, в захищеному від світла та сухому місці, при температурі не вище 30°С.

Таблетки АдалатÒСЛ до моменту застосування слід зберігати в оригінальній упаковці, яка забезпечує захист ніфедипіну від впливу світлових променів.

Не  застосовувати препарат після закінчення терміну придатності, зазначеної на упаковці.

Упаковка. По 10 таблеток у блістерних упаковках; по 3 блістери в коробках.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Bayer AG; Bayer HealthCare AG.

Місцезнаходження. D-51368 Leverkusen, Germany.