І Н С Т Р У К Ц І Я

 для медичного застосування препарату

АДВАГРАФ

 (ADVAGRAF)

Склад:

діюча речовина: такролімус; 1 капсула містить такролімусу – 0,5 мг, 1 мг або 5 мг;

допоміжні речовини: гіпромелоза, етилцелюлоза, лактози моногідрат, магнію стеарат; оболонка капсули: титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е172), заліза оксид червоний (Е172), желатин, натрію лаурилсульфат; друкарська фарба (Opacode S-1-15013): шелак, лецитин (соєвий), симетикон, заліза оксид червоний (Е172), гіпролоза.

Лікарська форма. Капсули пролонгованої дії.

Фармакотерапевтична група. Імуносупресант. Інгібітор кальциневрину.

Код АТС L04A D02.

Клінічні характеристики.

Показання.

Попередження і лікування відторгнення алотрансплантата печінки, нирки у дорослих пацієнтів.

Лікування відторгнення алотрансплантата, резистентного до стандартних режимів імуносупресивної терапії.

Протипоказання.

Гіперчутливість до такролімусу, інших макролідів або до будь-якої з допоміжних речовин.

Спосіб застосування та дози.

Адваграф – пероральна форма такролімусу для прийому один раз на день. Терапія Адваграфом вимагає ретельного контролю з боку персоналу, що володіє відповідною кваліфікацією і має в розпорядженні необхідне обладнання. Цей препарат можуть призначати тільки лікарі, що мають досвід проведення імуносупресивної терапії у пацієнтів з пересадженими органами.

Спосіб застосування

Пероральну добову дозу Адваграфу рекомендується приймати вранці один раз на день. Прийом капсул Адваграфу пролонгованої дії здійснюється відразу після того, як їх виймуть із блістера. Пацієнтів слід попередити про наявність в упаковці вологопоглинача (пакетика із силікагелем), що не призначений для прийому. Капсули рекомендується запивати рідиною (переважно, водою). Для досягнення максимальної абсорбції Адваграф рекомендується приймати на порожній шлунок: за 1 годину або через 2-3 години після прийому їжі. Пропущену дозу необхідно прийняти якнайшвидше, бажано в той же день; не слід приймати подвійну дозу наступного ранку.

Тривалість прийому препарату

Для профілактики відторгнення трансплантата стан імуносупресії необхідно підтримувати постійно; отже, тривалість терапії необмежена. 

Рекомендації з дозування

Трансплантація нирки

Профілактика відторгнення трансплантата

Пероральну терапію Адваграфом слід починати з добової дози 0,20-0,30 мг/кг один раз на день вранці. Прийом препарату починають протягом 24 годин після трансплантації.

Трансплантація печінки

Профілактика відторгнення трансплантата

Пероральну терапію Адваграфом слід починати з добової дози 0,10-0,20 мг/кг один раз на день вранці. Прийом препарату починають через 12-18 годин після трансплантації.

Коригування доз у посттрансплантаційний період

З часом після трансплантації нирки або печінки дози Адваграфу звичайно знижують. У деяких випадках можлива відміна супутніх імунодепресантів, тобто перехід на монотерапію Адваграфом. Поліпшення стану пацієнта може змінити фармакокінетику такролімусу і вимагати додаткового коригування доз Адваграфу.

Лікування відторгнення трансплантата

З метою купірування відторгнення трансплантата рекомендуються наступні підходи: підвищення дози такролімусу, посилення терапії кортикостероїдами, короткі курси терапії моно-/поліклональними антитілами. При виникненні ознак токсичності такролімусу (наприклад, виражені небажані реакції) може бути потрібним зниження доз Адваграфу. Інформація про перехід з циклоспорину на Адваграф міститься в розділі «Конверсія (перехід) з циклоспорину на Адваграф».

Конверсія (перехід) із Прографу на Адваграф

Якщо пацієнтів після алотрансплантації, що приймають Програф двічі на день, необхідно перевести на прийом Адваграфу один раз на день, співвідношення добових доз у період переходу повинно становити 1:1 (мг:мг). Адваграф рекомендується приймати вранці. Після переходу на Адваграф необхідно контролювати мінімальні (С0) рівні такролімусу в крові і здійснювати корекцію дози препарату для підтримки системної експозиції такролімусу на колишньому рівні. 

Трансплантація нирки і печінки

При переході з інших імунодепресантів на Адваграф лікування слід починати з початкових пероральних доз, описаних вище у розділі «Профілактика відторгнення трансплантата» при трансплантації нирки і печінки.

Трансплантація серця

При переході на терапію Адваграфом у дорослих пацієнтів початкова пероральна добова доза препарату становить 0,15 мг/кг один раз на день вранці.

Пересадження інших органів

Клінічний досвід застосування Адваграфу для лікування пацієнтів після пересадження легені, підшлункової залози, кишечнику відсутній. Однак такролімус (Програф) застосовується у пацієнтів із трансплантатами легені в початковій пероральній дозі 0,10-0,15 мг/кг/добу, після трансплантації підшлункової залози - в початковій пероральній дозі 0,2 мг/кг/добу, після трансплантації кишечнику – в початковій пероральній дозі 0,3 мг/кг/добу.

Конверсія (перехід) з циклоспорину на Адваграф

При переході з циклоспорину на Адваграф слід бути обережними. Лікування Адваграфом рекомендується розпочинати після визначення концентрацій циклоспорину в крові й оцінки клінічного стану пацієнта. Конверсію слід відкласти за наявності підвищених рівнів циклоспорину в крові. На практиці терапія такролімусом починається через 12-24 години після припинення прийому циклоспорину. Після переходу рекомендується контролювати рівні циклоспорину в крові, оскільки можливо уповільнення кліренсу циклоспорину.

Коригування  доз в окремих категорій пацієнтів

Пацієнти з печінковою дисфункцією

У пацієнтів з важкою печінковою дисфункцією для підтримки мінімальних (C0) рівнів такролімусу в крові  в межах рекомендованого терапевтичного діапазону може знадобитися зниження дози Адваграфу. 

Пацієнти з нирковою дисфункцією

Через те що ниркова функція  не впливає на фармакокінетику такролімусу, необхідність у коригуванні доз відсутня. Однак у зв'язку з нефротоксичним потенціалом такролімусу рекомендується ретельно моніторувати ниркову функцію (включаючи визначення концентрації сироваткового креатиніну, розрахунок кліренсу креатиніну і контроль над кількістю сечі, що виділяється).

Раса

У чорношкірих пацієнтів для досягнення аналогічних мінімальних (C0) рівнів такролімусу в крові можуть знадобитися вищі дози препарату, ніж у пацієнтів білої раси.

Стать

Відомості про те, що чоловікам і жінкам потрібні різні дози препарату для досягнення однакових мінімальних (C0) концентрацій такролімусу в крові, відсутні.

Пацієнти літнього віку

Відомості про те, що пацієнтам літнього віку потрібні особливі дози Адваграфу, відсутні.

Побічні реакції.

У зв'язку з особливостями основного захворювання і великою кількістю лікарських препаратів, що застосовуються одночасно після трансплантації, профіль небажаних явищ імунодепресантів точно встановити складно.

Багато з небажаних явищ, наведених нижче, оборотні і/або зменшуються при зниженні дози. У рамках кожної частотної групи небажані явища наведені в порядку спадної серйозності. Небажані явища, класифіковані по органах і системам, перераховані нижче в порядку спадної частоти виявлення: дуже часті (> 1/10), часті (від >  1/100 до < 1/10), нечасті (від > 1/1000 до < 1/100), поодинокі (від > 1/10 000 до < 1/10 000), рідкіcні (< 1/10 000), невідомі (для встановлення частоти яких даних недостатньо).

Серце:

часті: ішемічні коронарні розлади, тахікардія;

нечасті: шлуночкові аритмії і зупинка серця, серцева недостатність, кардіоміопатії, гіпертрофія шлуночків, суправентрикулярні аритмії, прискорене серцебиття, аномальні показники ЕКГ, порушення ритму і частоти серцевих скорочень і пульсу;

поодинокі: перикардіальний випіт;

рідкісні: аномальні показники ехокардіограми.

Кров і лімфатична система:

часті: анемія, лейкопенія, тромбоцитопенія, лейкоцитоз, відхилення в показниках аналізу еритроцитів;

нечасті: коагулопатії, відхилення в показниках коагулограми, панцитопенія, нейтропенія;

поодинокі: тромбоцитопенічна пурпура, гіпопротромбінемія.

Нервова система:

дуже часті: тремор, головний біль;

часті: напади, порушення свідомості, парестезії і дизестезії, периферичні невропатії, запаморочення, порушення письма, розлади нервової системи;

нечасті: кома, крововиливи у центральній нервовій системі і порушення мозкового кровообігу, параліч і парез, енцефалопатія, порушення мовлення й артикуляції, амнезія;

поодинокі: підвищення м'язового тонусу;

рідкісні: міастенія.

Орган зору:

часті: нечіткість зору, фотофобія, захворювання очей;

нечасті: катаракта;

поодинокі: сліпота.

Орган слуху і рівноваги:

часті: шум у вухах;

нечасті: зниження слуху;

поодинокі: нейросенсорна глухота;

рідкісні: порушення слуху.

Дихальна система і середостіння:

часті: задишка, легеневі паренхіматозні розлади, плевральний випіт, фарингіт, кашель, закладеність носа, риніт;

нечасті: дихальна недостатність, розлади з боку дихальних шляхів, астма;

поодинокі: гострий респіраторний дистрес-синдром.

Шлунково-кишкові розлади:

дуже часті: діарея, нудота;

часті: запальні захворювання шлунково-кишкового тракту, шлунково-кишкові виразки і прориви, шлунково-кишкові кровотечі, стоматит і виразка слизової оболонки ротової порожнини, асцит, блювання, шлунково-кишковий і абдомінальний біль, диспепсія, запори, метеоризм, відчуття здуття і запирання в животі, рідкі випорожнення, симптоми порушень з боку шлунково-кишкового тракту;

нечасті: паралітична кишкова непрохідність (паралітичний ілеус), перитоніт, гострий і хронічний панкреатит, підвищення рівня амілази в крові, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, порушення евакуаторної функції шлунка;

поодинокі: часткова непрохідність (субілеус), панкреатичні псевдокісти.

Нирки і сечові шляхи:

дуже часті: порушення ниркової функції;

часті: ниркова недостатність, гостра ниркова недостатність, олігурія, гострий канальцевий некроз, токсична нефропатія, сечовий синдром, розлади з боку сечового міхура й уретри;

нечасті: анурія, гемолітичний уремічний синдром;

рідкісні: нефропатія, геморагічний цистит.

Шкіра і підшкірна клітковина:

часті: свербіж, висип, алопеція, акне, гіпергідроз;

нечасті: дерматит, фотосенсибілізація;

поодинокі: токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайелла);

рідкісні: синдром Стівенса-Джонсона.

Кістково-м'язова система і сполучна тканина:

часті: артралгія, м'язові судоми, біль у кінцівках, біль у спині;

нечасті: розлади суглобів.

Ендокринна система:

поодинокі: гірсутизм.

Метаболізм і харчування:

дуже часті: гіперглікемія, цукровий діабет, гіперкаліємія;

часті: гіпомагніємія, гіпофосфатемія, гіпокаліємія, гіпокальціємія, гіпонатріємія, гіперволемія, гіперурикемія, зниження апетиту, анорексія, метаболічний ацидоз, гіперліпідемія, гіперхолестеринемія, гіпертригліцеридемія, електролітні порушення;

нечасті: зневоднювання, гіпопротеїнемія, гіперфосфатемія, гіпоглікемія.

Імунна система (інфекції й інвазії):

на фоні терапії такролімусом, як і іншими імунодепресантами, підвищується ризик локальних і генералізованих інфекційних захворювань (вірусних, бактеріальних, грибкових, протозойних); може погіршитися перебіг раніше діагностованих інфекційних захворювань.

Травми, отруєння, ускладнення процедур:

часті: первинна дисфункція трансплантата.

Доброякісні, злоякісні і неідентифіковані новоутворення:

пацієнти, що одержують імуносупресивну терапію, мають більш високий ризик викликання злоякісних пухлин; при застосуванні такролімусу відзначено виникнення як доброякісних, так і злоякісних новоутворень, у тому числі вірус Епштейн-Барр (EBV) – асоційованих  лімфопроліферативних захворювань і раку шкіри. 

Судинна система:

дуже часті: артеріальна гіпертензія;

часті: кровотеча, тромбоемболічні й ішемічні ускладнення, порушення периферичного кровообігу, артеріальна гіпотензія;

нечасті: інфаркт, тромбоз глибоких вен кінцівок, шок.

Загальні розлади й ускладнення в місці введення препарату:

часті: астенія, гарячкові стани, набряки, біль і дискомфорт, підвищення рівня лужної фосфатази в крові, збільшення маси тіла, порушення терморегуляції;

нетипові: поліорганна недостатність, грипоподібний синдром, температурна непереносимість, відчуття здавлювання в грудях, відчуття тривоги, погіршення самопочуття, підвищення рівня лактатдегідрогенази в крові, зниження маси тіла;

поодинокі: спрага, втрата рівноваги (падіння), відчуття скутості в грудній клітці, утруднення руху, виразка (у місці введення препарату);

рідкісні: збільшення маси жирової тканини.

Імунна система (алергічні реакції):

у пацієнтів, що приймали такролімус, спостерігалися алергічні й анафілактичні реакції.

Печінка і жовчні шляхи:

часті: підвищення рівня печінкових ферментів, порушення функції печінки, жовчнокам'яна хвороба і жовтяниця, ураження клітин печінки і гепатит, холангіт;

поодинокі: тромбоз печінкової артерії, облітеруючий ендофлебіт печінкових вен;

рідкісні: печінкова недостатність, стеноз жовчних проток.

Репродуктивна система і молочні залози:

нечасті: дисменорея і маткова кровотеча.

Психічна сфера:

дуже часті: безсоння;

часті: тривожність, сплутаність свідомості і дезорієнтація, депресія, пригнічений настрій, емоційні розлади, нічні кошмари, галюцинації, психічні розлади;

нечасті: психотичні розлади.

Передозування.

Відомості про передозування обмежені. Повідомлялося про кілька епізодів випадкових передозувань у пацієнтів, що приймали такролімус. Симптоми включали тремор, головний біль, нудоту, блювання, інфекції, кропив’янку, летаргійний стан, підвищений вміст азоту сечовини в крові, сироваткового креатиніну й аланінамінотрансферази.

Нині антидотів до такролімусу не існує. У разі передозування необхідно вжити стандартних заходів і проводити симптоматичне лікування.

З огляду на високу молекулярну вагу такролімусу, погану розчинність у воді і виражене зв'язування з еритроцитами і білками плазми, діаліз неефективний. В окремих пацієнтів з дуже високими концентраціями такролімусу в крові були ефективні гемофільтрація або діафільтрація. У разі перорального передозування можуть бути ефективні промивання шлунка і/або застосування адсорбентів (наприклад, активованого вугілля), якщо ці заходи розпочати незабаром після прийому препарату.

Застосування в період вагітності або годування груддю

Вагітність

Результати доклінічних досліджень і досліджень, проведених на людях, показують, що препарат може проникати через плаценту. Є повідомлення про передчасні пологи (< 37 тижнів), а також випадки гіперкаліємії, що спонтанно  зникали, у немовлят (8 із 111 (7,2%) немовлят). Через те що безпека застосування такролімусу у вагітних жінок не встановлена в достатньому ступені, не слід призначати цей препарат вагітним жінкам, за винятком випадків, коли очікувана користь від лікування перевищує потенційний ризик для плода. З метою виявлення потенційних небажаних реакцій такролімусу рекомендується контролювати стан немовлят, матері яких під час вагітності приймали такролімус (зокрема, звернути увагу на ниркову функцію).

Період лактації

Згідно з клінічним досвідом, такролімус проникає в грудне молоко. Через те що виключити несприятливий вплив такролімусу на немовля неможливо, жінкам, що приймають Адваграф, слід утриматися від годування груддю.

Діти.  Дані щодо застосування препарату у дітей відсутні.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Такролімус може викликати зорові і неврологічні розлади. Пацієнти, у яких розвинулися такі порушення, не повинні керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами. Цей вплив може посилюватися при одночасному прийманні препарату з алкоголем.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Метаболічні взаємодії

Після перорального прийому такролімус піддається метаболізму в системі кишкового цитохрому CYP3A4. Одночасний прийом препаратів або лікарських трав з установленою інгібуючою або індукуючою дією на CYP3A4 може відповідно підвищити або знизити концентрації такролімусу в крові. Тому для підтримки адекватної і постійної експозиції такролімусу рекомендується контролювати концентрацію такролімусу в крові і, у разі необхідності, коригувати дозу Адваграфу.

Інгібітори метаболізму

На підставі клінічного досвіду було встановлено, що концентрацію такролімусу в крові можуть істотно підвищувати наступні препарати: протигрибкові засоби (кетоконазол, флуконазол, ітраконазол, вориконазол), макролідні антибіотики (еритроміцин), інгібітори ВІЛ протеаз (ритонавір). При призначенні цих препаратів з такролімусом може бути потрібно  знизити дози Адваграфу. Фармакокінетичні дослідження показали, що підвищення рівня такролімусу в крові є, насамперед, наслідком підвищення пероральної біодоступності препарату, викликаного інгібуванням кишкового метаболізму такролімусу. Пригнічення печінкового метаболізму такролімусу  відіграє другорядну роль.

Менш виражена лікарська взаємодія спостерігалася при одночасному застосуванні такролімусу з клотримазолом, кларитроміцином, джозаміцином, ніфедипіном, нікардипіном, дилтіаземом, верапамілом, даназолом, етинілестрадіолом, омепразолом і нефазодоном.

У дослідженнях in vitro було показано, що потенційними інгібіторами метаболізму такролімусу є наступні речовини: бромокриптин, кортизон, дапсон, ерготамін, гестоден, лідокаїн, мефенітоїн, міконазол, мідазолам, нілвадипін, норетинодрон, хінідин, тамоксифен, тріацетил-олеандоміцин.

Також рекомендується уникати грейпфрутового соку в зв'язку з можливістю підвищення рівня такролімусу в крові. Лансопразол і циклоспорин можуть потенційно інгібувати CYP3A4-опосередкований метаболізм такролімусу і підвищувати його концентрацію в крові.

Індуктори метаболізму

На підставі клінічного досвіду було встановлено, що концентрацію такролімусу в крові можуть істотно знизити наступні препарати: рифампіцин, фенітоїн, звіробій (Hypericum perforatum). При призначенні цих препаратів з такролімусом може бути потрібним  збільшення доз Адваграфу.

Клінічно значимі взаємодії спостерігалися з фенобарбіталом.

Кортикостероїди у підтримуючих дозах звичайно знижують концентрацію такролімусу в крові. Високі дози преднізолону або метилпреднізолону, що застосовуються для лікування гострого відторгнення, можуть збільшувати або зменшувати рівень такролімусу в крові.

Карбамазепін, метамізол та ізоніазид можуть знижувати концентрацію такролімусу в крові.

Вплив такролімусу на метаболізм інших лікарських засобів

Такролімус  інгібує  CYP3A4 і при одночасному прийомі може вплинути на препарати, що метаболізуються в системі CYP3A4. Період напіввиведення циклоспорину при одночасному застосуванні з такролімусом збільшується. Також можуть спостерігатися синергічні/адитивні нефротоксичні ефекти. З цих причин одночасний прийом циклоспорину і такролімусу не рекомендується, а при призначенні такролімусу пацієнтам, що раніше приймали циклоспорин, необхідно бути обережними.

Такролімус підвищує рівень фенітоїну в крові.

Через те що такролімус може знижувати кліренс гормональних контрацептивів, важливо бути обережними при виборі засобів контрацепції.

Дані про взаємодію такролімусу зі статинами обмежені. Клінічні спостереження дозволяють зробити висновок про те, що при одночасному прийомі з такролімусом фармакокінетика статинів не змінюється.

Експериментальні дослідження на тваринах показали, що такролімус потенційно здатний знизити кліренс і збільшувати період напіввиведення фенобарбіталу та антипірину.

Інші потенційні взаємодії, що збільшують системну експозицію такролімусу

Прокінетичні засоби (метоклопрамід, цизаприд). Циметидин. Гідроокис магнію й алюмінію.

Інші потенційно несприятливі лікарські взаємодії

Одночасне застосування такролімусу з препаратами, що мають нефро- або нейротоксичність (наприклад, аміноглікозиди, інгібітори гірази, ванкоміцин, котримоксазол, нестероїдні протизапальні засоби, ганцикловір, ацикловір), може сприяти посиленню цих ефектів.

У результаті спільного застосування такролімусу з амфотерицином В та ібупрофеном спостерігалося посилення нефротоксичності.

Через те що такролімус може сприяти розвитку або підсилювати гіперкаліємію, слід уникати застосування високих доз калію або калійзберігаючих діуретиків (амілорид, триамтерен, спіронолактон).

Імунодепресанти можуть змінювати реакцію організму на вакцинацію: вакцинація в період лікування такролімусом може бути менш ефективною. Слід уникати застосування живих ослаблених вакцин.

Зв'язування з білками

Такролімус активно зв'язується з білками плазми крові. Слід враховувати можливу конкурентну взаємодію такролімусу з препаратами, що мають високу спорідненість з білками плазми крові (нестероїдні протизапальні засоби, пероральні антикоагулянти, пероральні протидіабетичні засоби).

Несумісність

Такролімус несумісний з полівінілхлоридом (ПВХ). Пробірки, шприци та інше обладнання, що використовується при приготуванні суспензії з капсул Адваграфу, не повинні містити ПВХ.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: Капсули 0,5 мг: тверді желатинові капсули № 5, на блідо-жовтій кришці капсули нанесений червоний напис «0,5 mg», на жовтогарячому корпусі капсули – «647». Вміст капсул – білий порошок.

Капсули 1 мг: тверді желатинові капсули № 4, на білій кришці капсули нанесений червоний напис «1mg», на жовтогарячому корпусі капсули – «677». Вміст капсул – білий порошок.

Капсули 5 мг: тверді желатинові капсули № 0, на сірувато-червоній кришці капсули нанесений червоний напис «5 mg», на жовтогарячому корпусі капсули – «687». Вміст капсул – білий порошок.

Термін придатності.

3 роки. Після розкриття алюмінієвого пакета: 1 рік.

Препарат не слід застосовувати по закінченні терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25°С в недоступному для дітей місці.

Упаковка. 

Капсули  пролонгованої дії по 0,5 мг, 1 мг, 5 мг. По 10 капсул у блістері,  по 5 блістерів у запаяному алюмінієвому пакеті разом з пакетиком, що містить 1 г силікагелю.

По 1 пакету з алюмінієвої фольги разом з інструкцією для медичного застосування в картонній пачці.

Категорія відпуску.  За рецептом.

Виробник. «Астеллас Ірланд Ко. Лтд.», Ірландія для «Астеллас Фарма Юроп Б.В.», Нідерланди.

Місцезнаходження. Представництво в Україні: 04050, м. Київ, вул. Пимоненка, 13, кор. 5-А, оф. 41.