І Н С Т Р У К Ц І Я

для медичного застосування препарату

ЛАМІВУДИН, ЗИДОВУДИН, НЕВІРАПІН 150/300/200 мг

 (LAMIVUDINE, ZIDOVUDINE & NEVIRAPINE 150/300/200 mg)

 

Загальна характеристика:

основні фізико-хімічні властивості: двоопуклі продовгуваті таблетки, вкриті плівковою оболонкою, білого кольору. З відбитком «С» на одному боці, та «72» на іншому.

склад: 1 таблетка, вкрита оболонкою, містить ламівудину 150 мг, зидовудину 300 мг, невірапіну 200 мг.

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, натрію крохмальгліколят, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат, повідон, система для нанесення плівкового покриття – опадрі білий (гіпромелоза, титану діоксид, поліетиленгліколь 400, полісорбат 80).

 

Форма випуску. Таблетки, вкриті  оболонкою.

 

Фармакотерапевтична група. Противірусні засоби для системного застосування. Нуклеозидні та ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази.

Код АТС J05A F30.

 

Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка.

Препарат з фіксованою дозою діючих речовин в одиниці дозованого лікарського засобу.

Ламівудин – противірусний засіб з високою активністю відносно ретровірусів, включаючи віруси імунодефіциту людини (ВІЛ).

Потрапляючи в клітину (як в інфіковану, так і в інтактну), ламівудин за участю клітинних кіназ піддається фосфорилюванню з утворенням 5-трифосфатної похідної сполуки, якій властиве інгібування ДНК- і РНК-залежної зворотної транскриптази вірусів імунодефіциту людини, що призводить до пригнічення реплікації вірусів. Ламівудин-5-трифосфат діє як інгібітор і одночасно як субстрат для зворотної транскриптази вірусу. Утворення вірусної ДНК також блокується за рахунок вбудови ламівудин-фосфату у відповідні ланцюжки її молекули із наступним розривом ланцюжків. Конкуруюча взаємодія ламівудин-5-трифосфату із зворотною транскриптазою вірусу імунодефіциту людини приблизно в 100 разів сильніша, ніж із людською клітинною α-полімеразою.

Ламівудин активний відносно зидовудинрезистентних штамів ВІЛ, а при застосуванні в комбінації із зидовудином уповільнює розвиток стійкості до зидовудину у пацієнтів, які раніше не отримували лікування антиретровірусними препаратами. У порівнянні із зидовудином пригнічує слабше, ніж зидовудин, клітини-попередники кісткового мозку, а також проявляє менш виражену цитотоксичну дію на лімфоцити периферичної крові, лімфоцитарні і моноцитарно-макрофагальні клітинні лінії.

Зидовудин – противірусний засіб, із високою активністю відносно ретровірусів, включаючи віруси імунодефіциту людини (ВІЛ). Конкурентко блокує зворотну   транскриптазу, вибірково інгібує реплікацію вірусної ДНК.

Потрапляючи в клітину (як в інфіковану, так і в інтактну), зидовудин за участю клітинних кіназ  піддається   фосфорилюванню  з  утворенням  трифосфатної сполуки.   Зидовудин-трифосфат діє як інгібітор і одночасно як субстрат для зворотної транскриптази вірусу. Утворення вірусної ДНК також блокується завдяки вбудові зидовудину-фосфату у відповідні ланцюжки її молекули з наступним розривом ланцюжків. Конкуруюча взаємодія зидовудину-трифосфату зі зворотною транскриптазою вірусу імунодефіциту людини приблизно в 100 разів сильніша, ніж з людською a-полімеразою.

Невірапін – ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази вірусу імунодефіциту людини І   типу (ВІЛ-1). Невірапін безпосередньо зв’язується зі зворотною транскриптазою і блокує РНК- і ДНК-залежну активність ДНК-полімерази, що призводить до руйнування каталітичного центру вірусного ензиму. Дія невірапіну не пов’язана із конкурентним впливом щодо нуклеозидів і трифосфатів нуклеозидів. Препарат не впливає на зворотну транскриптазу вірусу імунодефіциту людини II типу (ВІЛ-2), а також неактивний відносно ДНК полімерази людини а, р, у, 5.

Фармакокінетика. Всмоктування:

Всі три компоненти препарату швидко абсорбуються із кишечнику, біодоступність невірапіну становить >  90%, ламівудину –  80 – 85 %, зидовудину – 60 – 70 %. 

Після  внутрішнього прийому максимальна концентрація спочатку досягається   зидовудином –  приблизно через 30 хвилин, через 1 годину  ламівудином і тільки через 4 години невірапіном (в одноразовій дозі 200 мг). Зв’язування з білками плазми крові становить для –  зидовудину приблизно 36 %, для ламівудину 34–38 %, для невірапіну   приблизно 60 %.

Розподіл: Усі три компоненти проникають крізь гематоенцефалічний та плацентарний бар’єри, виявляються у спермі, грудному молоці, крові плода. Через 2–4 години після перорального прийому співвідношення між концентрацією активної речовини в лікворі і в сироватці крові становить для ламівудину – 0,12, для зидовудину – 0,5. Концентрація Невірапіну в спинномозковій рідині становить 45 ± 5 % від її концентрації в плазмі.

Невірапін піддається  біотрансформації в  печінці  за допомогою ферментів  цитохрому  Р450  із утворенням декількох гідроксильованих метаболітів.

Виведення: Ламівудин виводиться нирками переважно у незміненому вигляді, період напіввиведення становить приблизно 5 – 7 год.

Зидовудин піддається розпаду в печінці шляхом кон’югації з глюкуроновою кислотою, приблизно 30 % зидовудину виводиться нирками в незміненому вигляді.

Невірапін – близько 81,3 ± 11,1 % препарату виводиться нирками, близько 10,1 ± 1,5 % – із калом. Менш ніж 5 % незміненого невірапіну визначається в сечі, інша кількість виводиться у вигляді глюкуронідних кон’югатів гідроксильованих метаболітів. Період   напіввиведення   після   однократного   прийому   200 мг   невірапіну   становить  45  годин,  при  курсовому застосуванні  зменшується до 25 – 30  годин. 

При нирковій недостатності концентрації ламівудину і зидовудину у крові підвищуються внаслідок уповільнення їх елімінації кислотою.

Невірапін та Ламівудин не  кумулюють  в організмі.

При печінковій недостатності може відмічатись кумуляція зидовудину внаслідок уповільнення його зв’язування з глюкуроновою кислотою.

 

Показання для застосування.

Пацієнти з інфекцією ВІЛ-1.

 

Лікування дорослих пацієнтів проводять з моменту встановлення стабільно сталого стану,  після проведення перевірочної комбінаторної терапії, протягом не менше ніж 14 діб.

 

Спосіб застосування та дози. Рекомендована доза препарату 1 таблетка два рази на день, не залежно від прийому їжі.

Таблетку слід ковтати цілою і запивати водою. Тривалість терапії визначається індивідуально за допомогою моніторингу кількості СD4-лімфоцитів пацієнтів.

До початку лікування препаратом потрібно провести   перевірочну терапію Невірапіном в дозі 200 мг  один раз на добу, протягом 14 днів. У разі виникнення висипу або інших проявів побічної дії, починати терапію препаратом Ламівудин, Зидовудин та Невірапін не рекомендовано.

При відсутності симптомів побічної дії з боку травної системи та відсутності реакції підвищеної чутливості (наприклад: висипу, змінених показників стану печінки, тощо) можна починати терапію препаратом у рекомендованій дозі, тобто 1 таблетка два рази на день.

Корекція дозування у пацієнтів з гематологічними побічними реакціями. Так як до складу препарату входить Зидовудин, то при зниженні рівня гемоглобіну крові в період лікування до 75 – 90 г/л та зменшенні кількості нейтрофільних гранулоцитів до 0,75 – 1,0 х 10⁹/л, необхідно зменшувати дозу або припиняти терапію препаратом.

Корекція дозування при печінковій  недостатності. У зв’язку з тим, що одним із компонентів препарату є невірапін,  і його рівень акумуляції   може бути підвищеним, під час лікування пацієнтів з печінковою недостатністю легкого і середнього ступеня тяжкості  необхідно  контролювати лабораторні показники стану печінки.

Корекція дозування для хворих літнього  віку. Фармакокінетика препарату у пацієнтів віком старше 65 років не вивчалася. Зважаючи на те, що з віком знижується ниркова функція та змінюються гематологічні показники, необхідно уважно стежити за перебігом лікування у таких пацієнтів.

Лікування препаратом необхідно припинити при появі  макулопапульозного або еритематозного шкірного висипу, алергійних шкірних реакцій у вигляді ангіоневротичного набряку, кропив’янки, у тяжких випадках – синдромом  Стівенса-Джонсона, токсичному епідермальному некролізі.

При появі висипу легкого або середнього ступеня тяжкості або при зміні показників печінкових проб, лікування препаратом потрібно припинити і поновити тільки тоді коли висип зникне і печінкові проби прийдуть до норми. Починати лікування потрібно знову з перевірочної терапії Невірапіном в дозі 200 мг 1 раз на добу, разом з Ламівудином та Зидовудином, протягом 14 діб. При відсутності шкірних реакцій можна повернутися до лікування препаратом у дозі 1 таблетка 2 рази на день.

 

 

Побічна дія. При лікуванні ВІЛ-інфекції важко провести диференціацію, чи спричинені небажані клінічні прояви застосуванням препарату   Ламівудин, Зидовудин і Невірапін чи вони пов’язані з основним захворюванням, або конкомінантними препаратами. Побічні ефекти, які спостерігались частіше, ніж поодинокі випадки, перелічені нижче за органами і системами.

Загальні прояви: нездужання, втомлюваність, пропасниця, грипоподібний синдром, задишка, кашель, больовий синдром різної локалізації.

З боку центральної і периферичної нервової системи, психічної сфери: головний біль, запаморочення, парестезії,  судоми, астенія, тривога, депресія.

З боку системи кровотворення: анемія (в тому числі апластична), гранулоцитопенія, лейкопенія, лімфаденопатія, нейтропенія, тромбоцитопенія, панцитопенія,  еозинофілія.

З боку серцево-судинної системи: кардіоміопатія.

З боку системи травлення: зниження апетиту, порушення смакових відчуттів, нудота, метеоризм, блювання, діарея, біль у верхніх відділах живота, пігментація слизової оболонки порожнини рота; гепатомегалія із стеатозом; жовтяниця; можливий гепатит, у тому числі у фатальній фульмінантній формі.

З боку опорно-рухового апарату: міалгія, біль у кістках.

З боку шкіри і її придатків: притаманні Невірапіну – макулопапульозний або еритематозний шкірний висип, свербіж; алергійні шкірні реакції у вигляді ангіоневротичного набряку, кропив'янки, у тяжких випадках - синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз; притаманні іншим компонентам – пігментація нігтів і шкіри, підвищене потовиділення.

З боку сечовидільної системи: прискорене сечовипускання, можливе порушення функції нирок.

З боку ендокринної системи та обміну речовин: гінекомастія, гіперлактатемія з подальшим розвитком лактат-ацидозу.

З боку лабораторних показників, підвищення рівнів білірубіну, амілази в сироватці крові; підвищення активності печінкових ферментів - АЛТ, АСТ, g-глутарилтрансферази, лужної фосфатази в сироватці крові.

 

 

Протипоказання. Підвищена чутливість до компонентів що входять до складу препарату.

Препарат не призначають пацієнтам з рівнем  гемоглобіну менше 75 г/л та кількістю нейтрофільних гранулоцитів у периферичній крові менше 0,75 х 10⁹/л; при показникові кліренсу креатиніну < 50 мл/хв.; при наявності важких захворювань печінки в анамнезі; перший триместр вагітності, період лактації, дитячій вік.

 

 

Передозування. Симптоми передозування: слабкість, головний біль, блювання, посилення проявів побічної дії.

Лікування: промивання шлунка та кишечнику, застосування ентеросорбентів (активоване вугілля), симптоматична терапія.

Гемо- та перитонеальний діаліз неефективні для видалення активних компонентів препарату, але посилюють виведення метаболіту Зидовудину – глюкуроніду.

 

 

Особливості застосування. Лікування препаратом повинно проходити під спостережен­ням лікаря, який має досвід лікування пацієнтів, інфікованих вірусом імунодефіциту лю­дини та хворих на СНІД. У ході лікування необхідний моніторинг вірусного навантаження пацієнта та кількості СD4-лімфоцитів.

Під час лікування необхідно інформувати пацієнта, що прийом препарату не запобігає зараженню вірусом імунодефіциту людини через статевий контакт або через заражену кров, і не виліковує від ВІЛ-інфекції, тому у пацієнтів зберігається ризик розвитку розгорнутої картини хвороби з пригніченням імунітету та виникненням опортуністичних інфекцій і злоякісних новоутворень.

Пацієнтам, яким призначено лікування препаратом, необхідний контроль розгорнутих аналізів периферичної крові. На ранній стадії захворювання на ВІЛ-інфекцію аналізи крові можна контролювати через кожні 1 – 3 місяці. При розгорнутій клінічній картині захворювання контроль необхідний один раз на 2 тижні протягом перших трьох місяців терапії, у подальшому – один раз на місяць.

До початку лікування препаратом потрібно зробити перевірочну терапію Невірапіном, у дозі 200 мг на добу – окремо, протягом 14 діб. Якщо в цей час з’явилися:

-          не тяжкі прояви шкірних реакцій у вигляді висипання на шкірі пацієнту потрібно обов’язково  провести обстеження показників функції печінки. У разі помірного або значного відхилення АСТ та АЛТ від норми, лікування препаратом починати не слід;

-          тяжкі прояви шкірних  реакцій у вигляді висипу, що супроводжується пропасницею, пухирями, ранами у роті, кон’юнктивітом,  набряками обличчя та/або гепатитом, еозинофілією,   гранулоцетопенією, лімфаденопатією або нирковою недостатністю, лікування препаратом починати не слід.

Під час лікування препаратом обов’язково необхідно проводити моніторинг рівнів печінкових трансаміназ у крові,  контролювати масу тіла і  розміри печінки, біохімічні показники крові, особливо в перші 6 місяців лікування, тому що існує:

-          Ризик виникання холестатичного гепатиту, печінкового некрозу та печінкової недостатності протягом всього періоду лікування препаратом. Найбільший він у перші 6 тижнів лікування, вірогідність  зменшується  протягом наступних 18 тижнів але зовсім не зникає протягом всього періоду лікування. Пацієнтам із симптомами виникнення гепатиту (швидка втомлюваність, втрата апетиту, жовтяниця) або інших порушень функції печінки – лікування препаратом потрібно припинити, і не відновлювати до того часу, доки діагноз гепатиту не буде виключений.

-          Можливість виникнення помірного або значного відхилення показників функції печінки від норми. В цьому випадку лікування припиняють до моменту їх нормалізації (стабільно сталого стану), після цього терапію поновлюють починаючи з перевірочної терапії Невірапіном у дозі 200 мг на добу, в комбінації з Ламівудином  і Зидовудином. Якщо протягом 7 днів відновленого застосування Невірапіну зростання показників АЛТ та АСТ не відзначається, терапію препаратом у рекомендованій дозі  1 таблетка 2 рази на добу можна продовжувати.

-          Ризик розвитку молочнокислого ацидозу (лактат-ацидозу), виражених гепатомегалії із стеатозом, які спостерігаються при лікуванні антиретровірусними препаратами – аналогами нуклеозиду і можуть призвести до тяжких необоротних порушень печінкової і ниркової діяльності. Вони можуть з’явитися  через декілька місяців лікування. У разі клінічних проявів лактат-ацидозу і значного погіршення лабораторних показників функції печінки застосування препарату рекомендується припинити.

При застосуванні препарату необхідно спостереження за виникненням симптомів панкреатиту. При появі болю в животі, нудоти, блювання або при підвищенні рівня ферментів підшлункової залози у сироватці крові рішення про відміну препарату приймає лікар.

Головними факторами ризику при лікуванні препаратом є:

-          стать: у жінок з високим рівнем кількості СD4-лімфоцитів ризик виникнення проявів побічної дії з боку шкіри, печінкових показників, тощо –  вірогідніший, ніж у чоловіків;

-          зайва вага;

-          тривала терапія нуклеозидними аналогами зворотної транскриптази.

Застосування в період вагітності та лактації. Застосування препарату під час  вагітності можливе, якщо очікуваний ефект від терапії перевищує потенціальний ризик для плода. ВІЛ-інфікованим матерям не рекомендується годувати немовля груддю у зв’язку з загрозою інфікування дитини. Під час лікування препаратом слід припинити грудне вигодовування.

 

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Клінічні випробування показали, що суттєва взаємодія між компонентами препарату та іншими лікарськими засобами не виявляється.

Надані далі взаємодії між компонентами препарату з іншими лікарськими засобами не є вичерпними, скоріш, вони показові для кожного з класів.

Взаємодії за участі ламівудину.

При одночасному застосуванні ламівудину з диданозином, сульфаніламідами, зальцитабіном збільшується ризик розвитку панкреатиту.

Ламівудин також може пригнічувати внутрішньоклітинне фосфорилювання зальцитабіну, тому одночасне застосування ламівудину і зальцитабіну не рекомендується.

При одночасному застосуванні ламівудину з дапсоном, диданозином, ізоніазидом, ставудином збільшується ризик розвитку периферичної невропатії.

Триметоприм підвищує рівень ламівудину в плазмі крові.

Взаємодії за участі зидовудину.

Пробенецид знижує глюкуронізацію та підвищує період напіввиведення (Т_1/2) і показник площі під фармакокінетичною кривою „концентрація – час” (AUC) Зидовудину. Ниркова екскреція глюкуроніду і Зидовудину в присутності пробенециду знижується.

Рибавірин є антагоністом Зидовудину (слід уникати їх комбінації).

Комбінація з рифампіцином призводить до зниження показника площі під фармакокінетичною кривою „концентрація/час” (AUC) для Зидовудину на 48±34 % (клінічне значення цього змінення не відоме).

Парацетамол, ацетилсаліцилова кислота, кодеїн, морфін, індометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофібрат, дапсон, ізопринозин можуть порушувати метаболізм зидовудину (конкурентно інгібують глюкуронізацію або пригнічують мікросомальний метаболізм у печінці). До таких комбінацій слід підходити з обережністю.

Комбінація зидовудину з нефротоксичними або мієлотоксичними препаратами – пентамідином, дапсоном, піриметаміном, ко-тримоксазолом, амфотерицином, флюцитозином, ганцикловіром, інтерфероном, вінкристином, вінбластином, доксорубіцином – підвищує ризик виникнення побічних реакцій зидовудину (необхідний контроль функції нирок, показників крові та зниження доз, якщо потрібно).

Променева терапія посилює мієлосупресивну дію зидовудину.

Взаємодії за участі невірапіну.

Невірапін може зменшувати концентрацію в плазмі  препаратів, які  активно метаболізуються в організмі  людини  за допомогою ферментів цитохрому Р450.

Клінічно значущої взаємодії невірапіну з інгібіторами протеаз (саквінавір, ритонавір, ікдинавір) не встановлено.

Невірапін зменшує показник площі під кривою «концентрація – час» (AUC) ефавіренцу на 22 %,   тому   при   одночасному  застосуванні   з   невірапіном   доцільно   підвищити   дозу ефавіренцу до 800 мг один раз на добу.

Невірапін  зменшує  площу під кривою «концентрація/час» (AUC)   і   максимальну концентрацію (С_max) кетоконазолу, а кетоконазол збільшує концентрацію невірапіну в плазмі на 15-28 % (не слід призначати кетоконазол із невірапіном одночасно, кетоконазол можна заміняти препаратами із нирковим шляхом виведення, наприклад, флуконазолом). Індуктори  ізоферментів  CYP3A або СYР2В  цитохрому Р450, такі як рифамніцин  і рифабутин, зменшують максимальну концентрацію (С_mах) невірапіну, однак на даний час даних для визначення необхідних змін у дозуванні при їх одночасному застосуванні не достатньо.

Інгібітори ізоферментів CYP3A або СYР2В  цитохрому Р450, наприклад, кларитроміцин, збільшують показник площі під кривою «концентрація – час» (AUC) і  максимальну концентрацію   (С_mах) невірапіну,   однак   передбачається,   що   при   їх   одночасному застосуванні немає необхідності змінювати режим дозування.

Препарати  звіробою  зменшують  концентрацію невірапіну й  інших  нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази в крові (навіть до рівня нижче терапевтичного), тому їх одночасне застосування не рекомендується (можливі втрата ефективності і розвиток стійкості вірусів).

При одночасному застосуванні невірапіну із циметидином збільшується мінімальна стійка концентрація невірапіну в плазмі.

Препарат змінює фармакокінетичні параметри пероральних контрацептивів – зменшує концентрацію в крові і прискорює виведення, тому існує ризик зменшення їх ефективності (при необхідності контрацепції рекомендується перехід на інші, наприклад, бар'єрні методи, а при застосуванні пероральних контрацептивів за іншими показаннями слід постійно контролювати їх терапевтичну ефективність).

Кетоконазол    та    еритроміцин    інгібують    утворення    гідроксильованих    метаболітів невірапіну.

Невірапін може зменшувати концентрацію метадону в плазмі за рахунок посилення його метаболізму в печінці, що призводить до розвитку наркотичного синдрому відміни (потрібен контроль лікування і, при необхідності, корекція дозування).

 

Умови та термін зберігання. Зберігати в сухому, захищеному від світла, недоступному для дітей місці при температурі не вище 30°С, в оригінальній упаковці. Термін придатності – 2 роки.

 

Умови відпуску. За рецептом.

 

Упаковка. По 60 таблеток у пластиковому контейнері з кришечкою та з контролем першого розкриття, по 1 пластиковому контейнеру в картонній пачці.

 

 

Виробник. «Ауробіндо Фарма Лімітед».

Адреса. Плот № 2, Маітрівіхар, Амірпет, Гідерабад - 500 038, Індія.