ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ЕЗОКСІУМ КОМБІ

(EZOXCIUM COMBI)

Склад:

діюча речовина: езомепразол;

1 таблетка містить езомепразолу магнію тригідрату у перерахуванні на езомепразол 20 мг;

допоміжні речовини: магнію оксид важкий, целюлоза мікрокристалічна, маніт (Е 421), натрію крохмальгліколят, крохмаль, полівінілпіролідон К-30, целюлоза мікрокристалічна (Avicel PH 102), магнію стеарат, гідроксипропілметилцелюлоза, тальк, метакрилової кислоти сополімер тип С, (Ойдрагіт L 10055), триетилцитрат; Опадрай ІІ 33П53388 оранжевий (гіпромелоза, лактози моногідрат, титану діоксид (Е 171), поліетиленгліколь, барвник «жовтий захід» (Е 110), триацетин,  заліза оксид червоний (Е 172);

діюча речовина: кларитроміцин;

1 таблетка містить кларитроміцину 500 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, полівінілпіролідон (PVPK-30), натрію кроскармелоза, магнію стеарат, кремнію діоксид колоїдний безводний, гідроксипропілметилцелюлоза (HPMC E-15), пропіленгліколь, титану діоксид (Е 171), тальк, поліетиленгліколь (PEG 6000);

діюча речовина: амоксицилін;

1 таблетка містить амоксициліну 1 г;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, кремнію діоксид колоїдний безводний (аеросил 200), натрію крохмальгліколят, магнію стеарат, опадрай 20А54535 рожевий (гідроксипропілцелюлоза,   гіпромелоза,  титану  діоксид (Е 171),  тальк,  заліза  оксид  червоний (Е 172).

Лікарська форма. Таблетки.

Фармакотерапевтична група. Комбінації для ерадикації Helicobacter pylori.

Код АТС А02В D.

Клінічні характеристики.

Показання. Виразка  шлунка  та дванадцятипалої кишки, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, невиразкова диспепсія, асоційовані з Helicobacter рylori.

Протипоказання. Гіперчутливість до езомепразолу, кларитроміцину, амоксициліну, перехресна чутливість до β-лактамних антибіотиків, тяжкі захворювання печінки, захворювання шлунково-кишкового тракту в анамнезі (особливо коліт, пов’язаний із застосуванням антибіотиків), порушення функції нирок, порфірія, алергічний діатез, бронхіальна астма, поліноз, інфекційний мононуклеоз, лімфолейкоз, вагітність, період годування груддю, дитячий вік. Супутнє застосування астемізолу, цизаприду, пімозиду, терфенадину, ерготаміну або дигідроерготаміну.

Езоксiyм Комбі, як i iншi iнгiбiтори протонного насоса, не слiд застосовувати разом з атазанавiром.

Спосіб застосування та дози. Дорослим – набір по 1 таблетці езомепразолу, кларитроміцину, амоксициліну вранці і ввечері до їди, щоденно. Тривалість лікування – 7 діб.

Таблетки слід ковтати цілими, запиваючи рідиною. Таблетки не можна розжовувати або подрібнювати.

Побічні реакції.

Таблетки езомепразолу натрію тригідрату.

Пiд час клiнiчних дослiджень та пiсля впровадження езомепразолу у широку медичну практику повiдомлялось про наведенi побiчнi ефекти. Не було виявлено дозозалежних ефектiв. Небажанi явища класифiкувались залежно вiд частоти виникненя: часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1 000, <1/100); рiдко (>1/10 000, <1/1 000) та дуже рiдко (<1/10 000).

Психiчнi розлади:  нечасто – безсоння; рідко – збудження, депресiя, сплутаннiсть свiдомостi; дуже рідко – агресiя, галюцинацiї.

З боку нервової системи: нечасто – головний біль, слабкiсть, парестезiя, сонливість, запаморочення; рідко – порушення смаку.

Порушення зору: рідко – нечiткiсть зору.

З боку ендокриннї системи: дуже рідко – гінекомастія.

З боку системи кровi та лімфи: рідко – лейкопенiя, тромбоцитопенiя; дуже рідко – агранулоцитоз, панцитопенiя.

Порушення метаболiзму: нечасто – периферичні набряки; рідко – гiпонатрiємiя.

З боку дихальної системи – рідко – бронхоспазм.

З боку травної системи: часто – бiль у животi, запори, дiарея, здуття живота, нудота, блювання; нечасто – сухiсть у pотi; рідко – стоматит, кандидоз шлунково-кишкового тракту.

З боку гепатобiлiарної системи: нечасто – пiдвищення piвнів печiнкових ферментів; рідко – гепатит з (або без) жовтяниці; дуже рідко – печінкова недостатнiсть, енцефалопатiя у пацiєнтiв iз захворюваннями печiнки.

Порушення шкiри та м'яких тканин: нечасто – дерматит, свербiж, висип; рідко – алопецiя, фоточутливість; дуже рідко – мультиформна еритема, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епiдермальний некроліз.

Скелетно-м’язовi порушення: рідко – артралгiя, міалгія; дуже рідко – м’язова слабкість.

З боку нирок та сечовидільної системи: дуже рідко – iнтерстицiальний нефрит.

Загальнi порушення: рідко – слабкiсть, посилення потовиділення.

Таблетки кларитроміцину.

З боку травної системи: нудота, блювання, біль у животі, діарея, псевдомембранозний коліт, стоматит, глосит, підвищення активності ферментів печінки, диспепсія, гострий панкреатит, зміна кольору язика чи зубів.

З боку нервової системи і органів чуття: запаморочення, головний біль, психози, галюцинації, дезорієнтація, сплутаність свідомості, деперсоналізація, депресія, тривожність, неспокій, страх, безсоння, нічні кошмари, зміна смакових відчуттів, судоми, агевзія, аносмія, дизгевзія, паросмія, шум у вухах, втрата слуху (відновлюється після відміни терапії). 

З боку серцево-судинної системи: шлуночкова тахікардія, подовження інтервалу QT, пірует при шлуночковій тахікардії.

З боку системи кровотворення: лейкопенія, тромбоцитопенія.

З боку печінки та жовчовивідних шляхів: підвищення збільшення активності печінкових ферментів, печінкова недостатність, гепатит, холестатичний гепатит, холестатична жовтяниця, гепатоцелюлярна жовтяниця, порушення функції печінки.

З боку сечостатевої системи: інтерстиціальний нефрит.

Реакції підвищеної чутливості: кропив’янка, висипи, токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, анафілактичні реакції, гіперчутливість.

Загальні порушення:  підвищення рівня креатиніну в крові, міалгія, кандидоз ротової порожнини.

Таблетки амоксициліну.

З боку травної системи: порушення смаку, сухість у роті, здуття живота, нудота, втрата апетиту, блювання, діарея, біль у ділянці ануса; псевдомембранозний або геморагічний коліт.

З боку печінки та жовчовивідних шляхів: помірне підвищення та минуще збільшення активності печінкових трансаміназ.

З боку системи кровотворення: рідко – транзиторна анемія, тромбоцитопенічна пурпура, еозинофілія, лейкопенія, нейтропенія і агранулоцитоз.

З боку нервової системи і органів чуття: збудження, неспокій, безсоння, сплутаність свідомості, зміна поведінки, головний біль, запаморочення, судоми. Судоми можуть спостерігатись у пацієнтів з нирковою недостатністю або у тих, хто застосовує високі дози препарату.

З боку серцево-судинної системи: тахікардія.

З боку дихальної системи: утруднене дихання.

З боку сечостатевої системи: рідко – інтерстиціальний нефрит.

Реакції підвищеної чутливості: екзантема, свербіж, кропив’янка (негайна поява кропив’янки після застосування препарату свідчить про наявність алергічної реакції, тому препарат слід відмінити); рідко – бульозний та ексфоліативний дерматит, мультиформна ексудативна еритема, сироваткова хвороба, алергічний васкуліт, синдром Стівена-Джонсона, макулопапульозні висипання; в окремих випадках – анафілактичний шок, набряк Квінке, токсичний епідермальний некроліз.

Загальні порушення:  є поодинокі повідомлення про виникнення медикаментозної гарячки; тривале або повторне застосування препарату може призвести до розвитку суперінфекцій та колонізації стійких мікроорганізмів або дріжджів, що спричиняють оральний або вагінальний кандидоз.

Передозування.

Передозування езомепразолу.

Данi щодо передозування обмеженi. Шлунково-кишковi симптоми та слабкiсть описанi пiсля прийому 280 мг езомепразолу. Разова доза езомепразолу 80 мг не спричиняє тяжких побiчних ефектiв. Спецiальний антидот невiдомий.

Езомепразол значною мiрою зв’язується з протеїнами плазми кpовi i тому діаліз є малоефективним. У випадках передозування лiкування повинно бути симптоматичним, а також можна застосовувати пiдтримуючi заходи.

Передозування кларитроміцину. Симптоми: можливі реакції з боку шлунково-кишкового тракту (нудота, блювання, діарея). Необхідно негайне промивання шлунка і симптоматичне лікування. Гемодіаліз і діаліз не приводять до значної зміни рівня кларитроміцину у крові.

Передозування амоксициліну. Симптоми: нудота, блювання, діарея і, як наслідок, порушення водно-електролітного балансу.

Лікування: промивання шлунка, призначення активованого вугілля, сольових проносних засобів, корекція водно-електролітного балансу, проведення гемодіалізу.

Застосування у період вагітності або годування груддю. Препарат не слiд застосовувати у перiод вагітності чи годування груддю.

Діти. Препарат не призначають дітям.

Особливості застосування. За наявності виразки шлунка (або при підозрі на неї) слід виключити можливість злоякісного новоутворення, оскільки лікування езомепразолом може призвести до згладжування симптоматики і відкласти встановлення діагнозу.

Пацієнти, якi застосовують препарат протягом тривалого часу (особливо особи, якi приймають його бiльше року), повинні знаходитися пiд постійним наглядом.

Кларитроміцин з обережністю призначають при застосуванні препаратів, які метаболізуються печінкою (рекомендується вимірювати їх концентрацію у крові). У випадку комбінації з варфарином або іншими непрямими антикоагулянтами необхідно контролювати протромбіновий час. При захворюваннях серця в анамнезі не рекомендується одночасний прийом із терфенадином, цизапридом, астемізолом. Повідомляється про посилення симптомів myasthenia gravis у пацієнтів, які застосовували кларитроміцин. Необхідно пам’ятати про можливість розвитку діареї, що спричинена Clostridium difficile, навіть через 2 місяці після застосування антибіотика.

З обережністю призначають при порушеннях функції печінки, при середньому або тяжкому ступені недостатності функції нирок, хворим на алергічний діатез та астму.

Не слід призначати препарат пацієнтам з органічними неврологічними розладами.

Важливо передбачити наявність псевдомембранозного коліту у пацієнтів, які скаржаться на діарею після прийому антибактеріальних препаратів.

Під час лікування слід контролювати функцію нирок, печінки та гемопоез.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Не впливає.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Знижена кислотнiсть шлункового соку при застосуваннi езомепразолу може збiльшити або зменшити абсорбцiю лiкарських речовин, якщо їх абсорбцiя залежить вiд кислотностi шлункового соку. Як i при застосуваннi iнших iнгiбiторiв секрецiї кислоти або антацидiв, лiкування езомепразолом призводить до зменшення абсорбцiї кетоконазолу та ітраконазолу під час лікування езомепразолом.

Езомепразол iнгiбує СYР2С19 – головний фермент, який метаболiзує езомепразол. Тому при застосуваннi езомепразолу в комбiнацiї з препаратами, якi метаболiзуються СYР2С19 (такими як дiазепам, циталопрам, iмiпрамiн, кломiпрамiн, фенiтоїн), концентрацiя цих препаратiв у плазмi кpовi може бути пiдвищена, тому може бути необхiдним зменшення їx дози.

Езомепразол не продемонстрував клiнiчно суттєвого впливу на фармакокiнетику амоксицилiну або хiнiдину. При одночасному короткотривалому застосуваннi езомепразолу та напроксену або рофекоксибу клiнiчно значущих фармакокiнетичних взаємодiй не відмічалося.

Посилює дію кумаринів і дифеніну, не змінює – нестероїдних протизапальних засобів. Підвищує (взаємно) концентрацію у крові кларитроміцину. Може підвищувати лейкопенічну та тромбоцитопенічну дію препаратів, які пригнічують кровотворення.

Одночасне застосування кларитроміцину і теофіліну може призвести до підвищення концентрації останнього у плазмі. Одночасне застосування кларитроміцину і терфенадину, дизопіраміду, астемізолу,  цизаприду, пімозиду підвищує концентрацію останніх у плазмі, що може призвести до пролонгації інтервалу QT та появи аритмій, у тому числі шлуночкової тахікардії, фібриляції шлуночків та torsade de pointes. Одночасне застосування кларитроміцину та пероральних антикоагулянтів, таких як варфарин, може потенціювати активність останніх. Одночасне застосування кларитроміцину і карбамазепіну, астемізолу, цилостазолу, цизаприду, ловастатину, рифабутину, циклоспорину, фенітоїну, колхіцину, вальпроату, дигоксину може призвести до підвищення концентрації перелічених препаратів у плазмі.

Кларитроміцин збільшує концентрацію у крові препаратів, які метаболізуються у печінці за участі ферментів цитохромного комплексу Р450: варфарину та інших непрямих коагулянтів, карбамазепіну, теофіліну, астемізолу, цизаприду, триазоламу, мідазоламу, циклоспорину, дигоксину, алкалоїдів ріжків, знижує абсорбцію зидовудину.

Кларитроміцин не взаємодіє з пероральними контрацептивами.

Амоксицилін знижує ефект пероральних контрацептивних препаратів, які містять естроген, зменшує кліренс і підвищує токсичність метотрексату. Посилює всмоктування дигоксину. Екскреція уповільнюється пробенецидом, сульфінпіразоном, ацетилсаліциловою кислотою, індометацином, оксифенбутазоном, фенілбутазоном та іншими препаратами, які пригнічують тубулярну секрецію. Антибактеріальна активність знижується бактеріостатичними хіміотерапевтичними засобами та антацидами, збільшується – аміноглікозидами та метронідазолом.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Езомепразол є S-iзомером омепразолу, який знижує секрецiю шлункового соку завдяки специфiчно направленому механiзму дiї. Він є специфiчним iнгiбiтором протонного насоса в парiєтальнiй клiтинi. R- та S-iзомери омепразолу мають однакову фармакодинамiчну активнiсть.

Езомепразол є слабкою основою, він концентрується та переходить у активну форму у висококислотному середовищi секреторних канальцiв парiєтальної клiтини, де він iнгiбує фермент Н+К+-АТФази – кислотного насоса, а також пригнічує базальну та стимульовану секрецію кислоти.

Застосування езомепразолу 20 мг двiчi на добу протягом одного тижня разом iз вiдповiдними антибiотиками призводило до успiшної ерадикацiї Helicobacter pylori приблизно у 90% хворих. Пiсля такого лiкування протягом одного тижня не було необхiдностi в проведеннi подальшої монотерапiї антисекреторними препаратами для успiшного загоєння виразки та усунення симптомiв неускладненої виразки дванадцятипалої кишки.

Кларитроміцин – це антибіотик групи макролідів, який має антибактеріальну активність проти багатьох аеробних та анаеробних грампозитивних і грамнегативних мікроорганізмів, включаючи H. pylori. Кларитроміцин здійснює свою антибактеріальну дію шляхом пригнічення синтезу білка, зв’язуючись із 50S субодиницею мембрани рибосом мікробної клітини. Мінімальна інгібуюча концентрація (МІК90) кларитроміцину і його активного метаболіту 14-гідроксикларитроміцину  щодо H. pylori становить 0,06 мкг/мл.

Амоксицилін – напівсинтетичний амінопеніциліновий антибіотик широкого спектра дії. Фармакологічна дія амоксициліну – антибактеріальна (бактерицидна). Він інгібує транспептидазу, порушує синтез пептидоглікану (опорний білок клітинної стінки) у період поділу і росту, викликає лізис мікроорганізмів. Активний щодо Н. pylori. Амоксицилін-резистентних штамів Н. pylori  не виявлено.

Фармакокінетика. Езомепразол є кислотолабiльним i застосовується перорально у формi гранул у кишковорозчиннiй оболонцi. Конверсiя в R-iзомер in vivo є незначною. Абсорбцiя езомепразолу вiдбувається швидко, пiковi концентрацiї в плазмi крові досягаються приблизно через 1 - 2 години пiсля прийому дози. Повна біодоступність становить 50% після разової дози 20 мг  і зростає до 68% після повторного прийому 1 раз на добу. Зв’язування з білками плазми – не менше 97%. Середній об’єм розподілу – 0,22 л/кг маси тіла.

Прийом їжі одночасно уповільнює і знижує всмоктування езомепразолу в шлунку, однак не здійснює значного впливу на ефект препарату щодо внутрішньошлункової кислотності.

Езомепразол повнiстю метаболiзується за допомогою цитохромної системи Р450 (СYР). Основна частина метаболiзму езомепразолу залежить вiд полiморфного СYР2С19, що вiдповiдає за утворення гiдрокси- i дезметилметаболiтiв езомепразолу. Iнша частина залежить вiд другої специфiчної iзоформи, СYР3А4, яка вiдповiдає за утворення езомепразолсульфону – головного метаболiту в плазмi крові.

У пацієнтів з активним метаболізмом повний кліренс становить приблизно 17 л/год після одноразового прийому препарату і 9 л/год – після багаторазового приймання. Площа під кривою «концентрація - час» (параметр AUC) зростає при багаторазовому прийманні. Це зростання є дозовозалежним і призводить до нелінійної залежності AUC від дози  при багаторазовому прийомі препарату. Така часова і дозова залежність є наслідком зниження метаболізму при першому проходженні крізь печінку, а також зниженням системного кліренсу, спричиненого вірогідно тим, що езомепразол та/або його сульфовмісний метаболіт інгібують фермент CYP2С19.

Основні метаболiти езомепразолу не впливають на секрецiю шлункового соку. Близько 80% пероральної дози езомепразолу виводиться у формi метаболiтiв iз сечею, iншi – з фекалiями. Менше 1 % вихiдної лiкарської речовини виявляється у сечi.

Кларитроміцин при прийомі внутрішньо швидко і достатньо повно всмоктується. Їжа уповільнює всмоктування, суттєво не впливаючи на біодоступність. Після одноразового прийому реєструються 2 піки сироваткової концентрації. Другий пік зумовлений здатністю концентруватись у жовчному міхурі з подальшим поступовим або швидким вивільненням. У плазмі зв’язується із сироватковими білками (більше 80%). Приблизно 20% прийнятої дози одразу окиснюється в печінці з утворенням основного активного метаболіту – 14-гідроксикларитроміцину. Біотрансформація каталізується ферментами цитохромного комплексу Р450. Проникає у слизову оболонку шлунка. Період напіввиведення (Т1/2) при прийомі дози 500 мг становить 7 - 9 годин. Виводиться із сечею у незміненому вигляді до 30%, решта – у вигляді метаболітів.

Амоксицилін при прийомі внутрішньо майже  повністю всмоктується в тонкому кишечнику. Стабільний у кислому середовищі, біодоступність амоксициліну не залежить від прийому їжі. Максимальна концентрація препарату у плазмі (Сmax) досягається через 1 - 2 годин. Зв’язування з білками плазми крові – приблизно 17%. Легко проходить гістогематичні бар’єри, крім незміненого гематоенцефалічного, і проникає у більшість тканин і органів; накопичується у терапевтичних концентраціях у перитонеальній рідині, сечі, вмісті шкірних пухирів, плевральному випоті, легенях, слизовій оболонці кишечнику, жіночих статевих органах, рідині середнього вуха, жовчному  міхурі  і  жовчі  (при  нормальній  функції  печінки), тканинах плода. Період напіввиведення  становить 1 - 2 години. При порушенні функції нирок Т1/2 подовжується до 12,6 години, залежно від кліренсу креатиніну. Частково метаболізується з утворенням неактивних метаболітів. 50 - 70% виводиться нирками  в  незміненому  вигляді шляхом канальцевої екскреції (80%) і клубочкової фільтрації (20%), 10 - 20% – печінкою. У невеликій кількості виділяється у грудне молоко.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки езомепразолу магнію тригідрату: таблетки світло-коричневого кольору, довгастої форми, двоопуклі, вкриті оболонкою, кишковорозчинні;

таблетки кларитроміцину: таблетки білого кольору, довгастої форми, двоопуклі, з рискою з одного боку, вкриті оболонкою;

таблетки амоксициліну: таблетки рожевого кольору, довгастої форми, двоопуклі, з рискою з одного боку, вкриті оболонкою.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка. По 2 таблетки езомепразолу магнію тригідрату, 2 таблетки кларитроміцину і 2 таблетки амоксициліну тригідрату у стрипі із фольги алюмінієвої. По 7 стрипів у картонній пачці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Ципла Лтд, Індія.

Місцезнаходження. Зареєстрований офіс: Мумбаї Сентрел, Мумбаї 400 008, Індія.