ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

КАНАТАКСЕН

(CANATAXENE)

 

Склад:

діюча речовина: паклітаксел  (Paclitaxel);

1 мл концентрату містить паклітакселу 6 мг;

допоміжні речовини: поліокси -35- рицинова олія, етанол безводний.

 

Лікарська форма. Концентрат для розчину для інфузій.

 

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Алкалоїди рослинного походження та інші препарати природного походження. Таксани.

Код АТС L01CD01.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Недрібноклітинний рак легенів.

Недрібноклітинний рак легенів у хворих, яким не планується хірургічне лікування та/або радіаційна терапія.

Карцинома яєчників.

Поширена форма карциноми яєчників як монопрепарат або в комбінації з іншими препаратами:

• первинне лікування раку яєчників з поширеним захворюванням або з залишковою пухлиною (більше 1 см) після проведення лапаротомії у комбінації з цисплатином;
• вторинне лікування раку яєчників після стандартної терапії, яка дала позитивний результат.

Карцинома молочної залози.

Карцинома молочної залози у формі, що метастазує, після стандартної терапії, яка не призвела до позитивного результату.

 

Протипоказання.

Паклітаксел для ін’єкцій з Taxus Canadensis не дозволяється вводити пацієнтам, які мають тяжкі алергічні реакції на паклітаксел або інші компоненти, які входять до складу Кремофор EL

(поліоксиетильована рицинова олія). Паклітаксел не можна призначати хворим з початковим вмістом нейтрофілів менше 1500 клітин/мм³. Препарат не призначають вагітним і у період годування груддю, а також у педіатричній практиці.

Не рекомендується призначати Канатаксен хворим з тяжкими порушеннями функції печінки та тяжкими неконтрольованими інкурабельними інфекціями.

 

Спосіб застосування та дози.

Нерозведений концентрат не повинен контактувати з пластиковими ПВХ системами. Для того, щоб зменшити контакт хворого з пластифікованим ДЕГФ (діетилгексил фталатом), який виділяється з інфузійних систем або крапельниць, розведений розчин Канатаксену потрібно зберігати у скляних контейнерах та вводити через інфузійні системи з поліетилену.

Канатаксен слід вводити через вмонтований фільтр з мікропористою мембраною більше 0,22 мкн.

Перед введенням Канатаксен необхідно розвести для проведення інфузії. Перед введенням Канатаксену розводять 0,9% розчином натрію хлориду для ін’єкцій, 5% розчином глюкози для ін’єкцій, 5% розчином глюкози у 0,9% розчині хлориду натрію для ін’єкцій або 5% розчином Рінгера для ін’єкцій.

Перед початком інфузії Канатаксеном необхідно провести премедикацію з метою запобігання алергічним реакціям. Премедикацію слід проводити дексаметазоном 20 мг перорально (або його еквівалент) приблизно за 6 - 12 год. до початку проведення інфузії, дифенгідрамін 50 мг внутрішньовенно (або його еквівалент) за 30 - 60 хв., та циметидин (300 мг) або ранітидин 50 мг внутрішньовенно за 30-60 хв. до початку проведення інфузії.

Карцинома яєчників.

Терапія першої лінії. Рекомендована доза Канатаксену становить 175 мг/м² шляхом 3-годинної внутрішньовенної інфузії або 135 мг/м² шляхом 24-годинної інфузії з подальшим введенням цисплатину в дозі 75 мг/м², інтервал між курсами лікування має становити 3 тижні.

Терапія другої лінії: в режимі монотерапії в дозі 175 мг/м² у вигляді 3-годинної внутрішньовенної інфузії з інтервалом у 3 тижні.

Карцинома молочної залози.

Канатаксен вводиться в дозі 175 мг/м² у вигляді 3-годинної внутрішньовенної інфузії, інтервал між курсами лікування має становити 3 тижні. В подальшому дози препарату визначаються залежно від індивідуальної реакції хворого на препарат.

Не потрібно повторювати введення препарату Канатаксен, поки вміст нейтрофілів не досягне принаймні 1,5×10⁹/л, а вміст тромбоцитів – принаймні 100×10⁹/л. У подальших курсах лікування хворим з тяжкою нейтропенією (вміст нейтрофілів 0,5×10⁹/л протягом 7 днів або більш триваліший час) та хворим із тяжкою периферичною нейропатією необхідно знизити дозу на 20%.

Недрібноклітинний рак легенів.

Рекомендована доза препарату складає 175 мг/м² шляхом 3-годинної внутрішньовенної інфузії, інтервал між курсами лікування має становити 3 тижні.

Не потрібно повторювати введення препарату Канатаксен, поки вміст нейтрофілів не досягне принаймні 1,5×10⁹/л, а вміст тромбоцитів – принаймні 100×10⁹/л. В подальших курсах лікування хворим із тяжкою нейтропенією (вміст нейтрофілів 0,5×10⁹/л протягом 7 днів або більш тривалого часу) та хворим із тяжкою периферичною нейропатією необхідно знизити дозу на 20%.

 

Побічні реакції.

У цілому, частота і ступінь тяжкості побічних реакцій подібні в усіх хворих, які одержували Канатаксен для лікування раку яєчників, молочної залози і легенів. Канатаксен, що вводять у рекомендованій дозі за рекомендованою схемою, переноситься добре, жодний із токсичних ефектів, що спостерігався, не мав чіткого зв’язку із віком хворого.

В разі застосування комбінації препарату Канатаксен із препаратами платини не відзначалося будь-яких істотних у клінічному відношенні змін профілю безпеки препарату в порівнянні з монотерапією.

Найчастішими серйозними побічними реакціями препарату Канатаксен були:

• пригнічення функції кісткового мозку, тяжка нейтропенія (менше 0,5x10⁹клітин/л) спостерігалася у 28% хворих, однак вона не супроводжувалась підвищенням температури тіла. Тільки у 1% хворих розвивалася тяжка нейтропенія тривалістю 7 днів або більше;
• інфекції спостерігалися у 24% хворих (переважно дихальних шляхів);
• тромбоцитопенія описана в 11% хворих, у 3% хворих мінімальний вміст тромбоцитів знижувався до рівня менше 50x10⁹/л принаймні один раз під час спостереження;
• анемія спостерігалася у 64% хворих, але була тяжка тільки у 6% хворих (гемоглобін менше 80 г/л). Частота і тяжкість перебігу анемії залежали від початкового рівня гемоглобіну;
• мієлосупресія розвивалася не так часто і була менш вираженою при вливаннях тривалістю  3 години в порівнянні з 24-годинними вливаннями. Схема Канатаксен/цисплатин, рекомендована для первинного лікування раку яєчників, призводить до більш тяжкої мієлосупресії, ніж монотерапія препаратом Канатаксен зарекомендованою схемою                  (175 мг/м² протягом 3 годин), однак при цьому не спостерігалось будь-якого значного погіршення клінічних показників;
• реакції гіперчутливості (гіпотензія, що вимагає терапевтичного втручання, ангіоневротичний набряк, порушення функції дихання, що потребує застосування бронходилататорів, або генералізована кропив’янка) відзначались менш ніж в 1% пацієнтів. У 34% хворих (17% усіх курсів лікування) спостерігалися незначні реакції гіперчутливості, що здебільшого виявлялися у формі припливів і висипів і не вимагали терапевтичного втручання та не заважали продовженню лікування.

Реакції з боку серцево-судинної системи. Гіпотензія і брадикардія відзначалися відповідно у 22% і 5% хворих. Вираженість цих симптомів звичайно була незначною і терапевтичне втручання було не потрібним.

У 17% хворих протягом клінічних досліджень спостерігалися відхилення в ЕКГ.

В одного хворого (менше 1%) під час лікування препаратом Канатаксен була зареєстрована артеріальна гіпертензія. Крім того, у двох хворих (менше 1%) спостерігалися тромбоз судин верхньої кінцівки і тромбофлебіт. Клінічно значущі порушення діяльності серцево-судинної системи (гіпотензія на фоні септичного шоку, кардіоміопатія і тахікардія на фоні лихоманки) відзначалися менше ніж в 1% хворих (в одного хворого). На ранніх стадіях клінічних досліджень, що проводилися за різними схемами введення препарату і з різним дозуванням, у 2% хворих відзначалися тяжкі побічні ефекти з боку серцево-судинної системи (можливо, пов’язані з препаратом Канатаксен) і включали асимптоматичну шлуночкову тахікардію, тахікардію у поєднанні з бігемінією, атріовентрикулярну блокаду і непритомність.

Реакції з боку нервової системи. Периферична нейропатія, головним чином, проявлялась у формі парестезії, спостерігалась у 66% хворих, однак була тяжкою тільки у 5% хворих. Периферична нейропатія може розвиватися після першого курсу застосування препарату і підсилюватися при збільшенні експозиції препарату, в рідких випадках може стати причиною відміни препарату. Сенсорна симптоматика звичайно поліпшувалася або зникала протягом декількох місяців після припинення лікування препаратом Канатаксен. Попередні нейропатії внаслідок лікування, яке проводилося в минулому, не є протипоказанням для лікування Канатаксеном. Серед хворих, які лікувалися Канатаксеном, мали місце поодиноки випадки епілептиформних нападів, порушення зору, енцефалопатії, функціональні порушення вісцеральної нервової системи, що призводили до паралітичної непрохідності кишечнику та ортостатичної гіпотонії.

Артралгія або міалгія відзначалися у 60% хворих і були тяжкими у 13%хворих.

Алопеція спостерігалася майже в усіх хворих.

Побічні реакції з боку шлунково-кишкового тракту звичайно носили легкий або помірний характер: нудота, блювання, пронос та запалення слизової оболонки кишечнику спостерігалися у 43%, 28% і 18% хворих відповідно. Також відомі випадки розвитку кишкової непрохідності, перфорації кишок та тромбозу брижової артерії з ішемічним колітом.

Печінка звичайно реагує збільшенням (більш ніж у 5 разів понад норму) значень тарнсаміназ, лужної фосфатази та білірубіну, такі випадки спостерігалися в 5%,4% і менше 1% хворих відповідно. Відомі випадки некрозу печінки з розвитком печінкової енцефалопатія.

Спостерігалися транзиторні нетяжкі ураження шкіри та нігтів. Існують окремі повідомлення про аномалії шкіри типу радіаційної анамнестичної реакції.                                                       

Реакції в місці внутрішньовенної ін’єкції можуть призводити до місцевого набряку, відчуття болю, еритеми та індурації; епізодично екстравазація може викликати целюліти. Також може відзначатися пігментація шкіри. На сьогодні будь-які специфічні форми лікування реакцій, пов’язаних із екстравазацією препарату, невідомі. Повідомлялося про розвиток променевого пневмоніту у хворих, які одночасно з препаратом одержували променеву терапію. Лікуваня усіх вищезгаданих проявів побічної дії - симптоматичне.

Передозування.

Не існує антидоту для Канатаксену (паклітаксел). При передозуванні можуть виникати такі побічні реакції: пригнічення кісткового мозку, периферична нейротоксичність та запалення слизових оболонок травного тракту. Хворому потрібно негацно розпочати детоксиційну та симптоматичну терапію.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Наявні дані, що паклітакселу властиві ембріотоксична і фетотоксична дії, також паклітаксел може впливати на репродуктивну функцію. Канатаксен протипоказаний при вагітності. Жінкам репродуктивного віку, які приймають Канатаксен, слід вживати заходи щодо попередження вагітності, також необхідно попередити хвору відносно потенційного ризику для плода.

Невідомо, чи потрапляє Канатаксен в грудне молоко. Слід припинити годування груддю під час терапії Канатаксеном.

 

Діти.

Безпека та ефективність Канатаксену у цій віковій групі не вивчено, тому препарат не призначають дітям.

 

Особливі заходи безпеки.

Канатаксен, як і інші потенційно токсичні сполуки, цитотоксичний протипухлинний лікарський засіб, тому потрібно бути обережним при контакті з препаратом. Рекомендується використовувати гумові рукавички. При контакті з Канатаксеном можуть з’являтися почервоніння, відчуття поколювання та печіння. У разі потрапляння розчину Канатаксену на шкіру потрібно негайно промити місце ураження милом та великою кількістю води, при потраплянні розчину на слизову оболонку місце ураження слід промити великою кількістю води.

Після проведення аспірації можуть виникати такі побічні реакції: ядуха, болі в грудях, печіння очей, болі в горлі та нудота.

 

Особливості застосування.

Паклітаксел не можна вводити пацієнтам з вихідним числом нейтрофілів меншим 1500 клітин/мм³; аби контролювати розвиток мієлотоксичності, рекомендується всім хворим, які отримують паклітаксел, регулярно проводити аналіз периферичної крові. Пацієнтам не можна призначати повторні цикли лікування паклітакселом доти, поки показник тромбоцитів не відновиться до рівня >100 000 клітин/мм³ або до вихідних показників. У випадку розвитку тяжкої периферичної нейропатії при подальших курсах лікування рекомендується знизити дозу препарату Канатаксен на 20 %.

Паклітаксел для ін’єкції слід використовувати у вигляді розведеної інфузії та лише під наглядом лікаря-спеціаліста.

Перед початком терапії хворим для запобігання алергічним реакціям, потрібно ввести кортикостероїд, антигістамінні засоби та Н₂-антагоністи (дексазон, дифенгідрамін та циметидин або ранітидин). У хворих, які приймали Канатаксен, спостерігалися: хвороба Квінке, кропив’янка, анафілаксія та інші алергічні реакції, які супроводжувались ядухою та гіпотензією. Такі реакції, вірогідно, є наслідком гістамінопосередкованих реакцій. Повідомлялося і про випадки, коли завчасно підготовлені до терапії хворі мали сильні алергічні реакції. У випадку алергічних реакцій лікування Канатаксеном потрібно негайно припинити і більше не застосовувати препарат для таких хворих.

Канатаксен не можна вводити хворим з нейтропенією (показник <1,500 клітин/мм³). Пригнічення діяльності кісткового мозку (початкова нейтропенія) залежить від дозування та частоти введення лікарського засобу та від дозолімітуючої токсичності, яка виникає під час лікування. Загострення нейтропенії спостерігається приблизно через добу після інфузії Канатаксеном. Під час терапії необхідно постійно контролювати аналіз крові. Хворим не слід застосовувати Канатаксен поки показники рівня нейтропенії не відновляться до >1,500 клітин/мм³, а рівень тромбоцитів > 100,000 клітин/мм³.

Були повідомлення щодо порушення роботи серця під час терапії Канатаксеном. У таких випадках необхідно проводити необхідну загальноприйняту терапію та ЕКГ-моніторинг.

Не рекомендується призначати Канатаксен хворим з тяжкими порушеннями функції печінки.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Канатаксен містить етанол, тому може впливати на ЦНС та пригнічувати психомоторні реакції.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Премедикація циметидином не впливає на кліренс Канатаксену.

При первинному лікуванні карциноми яєчників введення Канатаксену повинне передувати введенню цисплатину. В такому разі профіль безпеки препарату Канатаксен такий самий, як і в разі монотерапії. Якщо Канатаксен уводять після цисплатину, у хворих спостерігається більш виражена мієлосупресія і кліренс паклітакселу знижується приблизно на 20%.

Є дані, які дозволяють припустити, що метаболізм препарату Канатаксен пригнічується у хворих, які одержують кетоконазол. Тому в разі застосування препарату одночасно з кетоконазолом необхідно бути обережними.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Паклітаксел – протипухлинний засіб, дія якого спрямована на процес утворення і стабілізації мікротрубочок мітотичного веретена. Механізм протипухлинної активності паклітакселу відрізняється від інших розповсюджених протимікротрубочкових  засобів (наприклад, вінкоалколоїдів, колхіцинів, подофілотоксинів), які інгібують збирання мікротрубочок, в той час як паклітаксел стимулює збирання мікротрубочок.

Паклітаксел підсилює полімеризацію тубуліну, білкової субодиниці веретена мікротрубочок, навіть за відсутності чинників, які зазвичай необхідні для збирання мікротрубочок (наприклад, гуанозинтрифосфат [ГТФ]), та індукує утворення стабільних нефункціонуючих мікротрубочок.

Хоча точний механізм дії лікарського засобу вивчений не до кінця, відомо, що паклітаксел порушує динамічну рівновагу в системі мікротрубочок і блокує пізню фазу G2-фазу та М-фазу клітинного циклу, інгібуючи реплікацію клітин.

Фармакокінетика. Досліди показують, що після внутрішньовенного введення паклітакселу  відбувається двофазове зниження його концентрації у плазмі з середнім періодом напіввиведення між 3 та 50 год. Початкове швидке зниження концентрації обумовлене розподілом лікарського засобу в периферичній частині та елімінації. Друга фаза частково обумовлена відносно повільним відтоком паклітакселу з периферичних відділів. Середні розміри загального кліренсу становили 21, 7 та 23,8 літра 1 год/1м² площі поверхні тіла після одноразових доз 135 і 175 мг/м², які вводилися шляхом 24-годинних інфузій. Розміри кліренсу після одноразових доз 135 і 175 мг/м², які вводились шляхом 3-годинної інфузії, становили 17,7 і 12,2 л/год/м² площі поверхні тіла. Середній стаціонарний об’єм розподілу варіює від 227 до

668 л/ м² площі поверхні тіла – після одноразових доз 135 та 175 мг/м², які вводилися протягом 24 год. Аналогічні величини об’єму розподілу були отримані після одноразових доз від 15 мг/м² до 135 мг/м², які вводилися протягом 1 год., і після одноразових доз від 30 мг/м² до 275 мг/м², які вводилися протягом 6 год. Це свідчить про значний позасудинний розподіл і/або про суттєвий зв’язок паклітакселу з тканинами.

Було показано, що фармакокінетика паклітакселу з підвищенням дози нелінійна. Відбувається непропорційне збільшення показників Cmax (значення максимальної концентрації) і AUC (площа під кривою «концентрація-час» мкг год/мл) при підвищенні дози лікарського засобу, при цьому відзначено суттєве, залежне від дози зниження загального кліренса препарату. Ці явища особливо проявляються у пацієнтів з високою концентрацією паклітакселу в плазмі. Можливо, це пов’язано з процесами насичення в розподілі та елімінації/матаболізмі лікарського засобу.

Показано, що в середньому 89% лікарського засобу in vitro зв’язується з білками плазми; наявність циметидину, ранітидину, дексаметазону або дифенгідраміну не впливало на зв’язок паклітакселу з білками.

Процеси дифузії і шляхи метаболізму паклітакселу в організмі людини не вивчено до кінця. Відомо, що паклітаксел метаболізується в печінці тварин, і є дані, які дозволяють зробити висновок про наявність гепатичного обміну в організмі людини. Повідомлялося про високі концентрації паклітакселу та його метаболітів у жовчі хворих, котрих лікували паклітакселом. Середні показники наявності в сечі незмінного лікарського засобу ( після 1-,6- та 24- годинних інфузій доз від 15 до 275 мг/м² площі поверхні тіла) варіювали від 1,3 % (0,5 %) до 12,6 % (16,2%) дози, що свідчить про інтенсивний позанирковий кліренс. Вплив ниркової або гепатичної дисфункції на розподіл паклітакселу не досліджувався.

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий розчин жовтого кольору.

 

Термін придатності.

Термін придатності препарату у флаконах по 5 мл - 2,5 роки, у флаконах по 16,7 мл і 50 мл –

2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати у недоступному для дітей місці, при температурі 15-25ºС. Не заморожувати.

Умови відпуску.

За рецептом.

Упаковка.

По 5 мл препарату у флаконах із безбарвного скла. По 10 флаконів у картонній пачці.

По 16,7 мл препарату у флаконах із безбарвного скла. По 5 флаконів у картонній пачці.

По 50 мл препарату у флаконах із безбарвного скла. По 1 або 4 флакони у картонній пачці.

 

Виробник.

Біоліз Фарма Корпорейшн.

Адреса.

59 Велланд Вэйл Роад, Ст Катарінес,Онтаріо L2S 3Y2, Канада.