І Н С Т Р У К Ц І Я

для медичного застосування препарату

АБАКАВІРУ СУЛЬФАТ

(ABACAVIR SULFATE)

Склад:  

діюча речовина: абакавір;

1  таблетка містить  абакавіру сульфату 351,39 мг, що відповідає абакавіру 300 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, натрію крохмальгліколят, кремнію діоксид

колоїдний безводний, магнію стеарат, система для нанесення плівкового покриття – опадрі жовтий (гіпромелоза, титану діоксид, триацетин, полісорбат  та заліза оксид жовтий).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті оболонкою.

Фармакотерапевтична група. Противірусні засоби для системного застосування. Нуклеозидні та нуклеотидні інгібітори зворотної транскриптази. 

 

Клінічні характеристики.

Показання. ВІЛ-інфекція у дорослих та дітей (у складі комбінованої терапії).

Протипоказання.

- Підвищена чутливість до компонентів, які входять до складу препарату.

- Помірний або тяжкий ступінь печінкової недостатності.

- Термінальна стадія захворювання нирок.

- Період вагітності і годування груддю.

- Позитивний тест на наявність алелі HLA-B*5701.

Спосіб застосування та дози. 

Препарат застосовують внутрішньо, незалежно від прийому їжі.

Дорослі та діти старше 12 років:  по 300 мг двічі на день або по 600 мг один раз на день.

При переході з режиму  двічі на день на режим один раз на день – зранку,  перший прийом 600 мг потрібно зробити зранку. Якщо кращим буде вечірній режим прийому, то потрібно в день переходу зранку прийняти 300 мг, а ввечері - 600 мг.

При переході з режиму один раз на день на режим двічі на день перші 300 мг необхідно прийняти зранку.

Коригування дози при захворюваннях нирок. Не потрібне.

Коригування дози при ураженнях печінки. Оскільки процес метаболізму абакавіру відбувається переважно в печінці, пацієнтам з легким ступенем печінкової недостатності (індекс за Чайлд-П’ю – 5-6) рекомендовано приймати по 200 мг абакавіру сульфату двічі на день. Для такого дозування слід застосовувати препарат у формі розчину для перорального застосування.

Коригування дози для хворих літнього віку. При призначенні препарату пацієнтам літнього віку слід враховувати більш високу частоту порушень функцій серця, печінки та нирок, наявність супутніх захворювань та застосування інших лікарських засобів.

 

Побічні реакції. За даними клінічних досліджень приблизно у 5 % пацієнтів, які отримували абакавір,  розвинулись реакції гіперчутливості, які характеризувались появою поліорганної симптоматики з/без підвищення температури та/або появою висипу (макулопапульозного або у вигляді кропив’янки). Реакції гіперчутливості, які мали місце, суттєво не відрізнялись при прийомі 600 мг один раз на день та при прийомі 300 мг двічі на день з інтервалом 12 годин. Симптоми можуть виникати будь-коли під час лікування, проте зазвичай вони з’являються  у перші шість тижнів від початку лікування (середній час виникнення становить 11 діб). Якщо лікування продовжити, симптоматика гіперчутливості загострюється і може стати життєво небезпечною. Симптоми та ознаки реакції гіперчутливості, що проявилися принаймні у 10 % пацієнтів, виділені жирним шрифтом.

 

 

Висипи та побічні реакції з боку шлунково-кишкового тракту частіше виникали у дітей, ніж у дорослих.

Деякі пацієнти з реакціями гіперчутливості сприймаються спочатку як такі, що мають хвороби дихальної системи (пневмонію, бронхіт, фарингіт), грипоподібні захворювання, гастроентерити або реакції на інші медикаменти. Затримка діагнозу гіперчутливості призводить до того, що пацієнти продовжують застосовувати абакавір, що може спричинити тяжке загострення реакцій гіперчутливості та навіть фатальний кінець. Тому слід завжди мати на увазі можливість реакції гіперчутливості, якщо у хворих спостерігаються наведені вище симптоми. Якщо ризик появи такої реакції виключити неможливо, застосування Абакавіру сульфату або інших препаратів, у складі яких є абакавір, потрібно припинити і не можна поновлювати.

При продовженні лікування препаратом симптоми реакції гіперчутливості загострюються, а після відміни препарату звичайно минають.

Пацієнти, в яких розвинулась реакція гіперчутливості, повинні припинити лікування і ніколи не поновлювати лікування будь-яким  медикаментом, що містить абакавір.

Є окремі повідомлення про реакції гіперчутливості, що виникали після повторного застосування препарату, коли цьому передувала поява одного з основних симптомів гіперчутливості (висип, пропасниця, відчуття нездужання/стомленості, гастроінтестинальні або респіраторні симптоми).

У поодиноких випадках реакції гіперчутливості виникали у хворих, які поновлювали лікування, але цьому не передували симптоми гіперчутливості.

Для багатьох інших побічних реакцій залишається нез’ясованим, пов’язані вони з прийомом абакавіру чи інших препаратів, які застосовуються для лікування ВІЛ-інфекцій, чи є результатом хвороби як такої.

Багато з наведених нижче симптомів (нудота, блювання, діарея, пропасниця, відчуття стомленості, висип) виникають як складова частина реакції гіперчутливості. Тому хворі з будь-якими із цих симптомів повинні бути ретельно обстежені на наявність у них реакцій гіперчутливості. У разі припинення лікування через наявність хоча б одного з цих симптомів відновлення лікування  можливо лише під безпосереднім контролем лікаря.

Більшість побічних реакцій, наведених нижче, не обмежують лікування. Частота виникнення побічних ефектів класифікується за такою схемою: дуже часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1 000, <1/100), рідко (>1/10 000, <1/1 000), дуже рідко (<1/10 000).

Метаболізм і розлади травлення.

Часто: анорексія.

Нервова система.

Часто: головний біль.

Гастроінтестинальна система.

Часто: нудота, блювання, діарея.

Загальні розлади.

Часто: пропасниця, сонливість, відчуття слабкості.

 

Передозування. При передозуванні слід в першу чергу впевнитися про відсутність у пацієнта алергічної реакції та за необхідності провести стандартну підтримуючу терапію. В інших випадках лікування – симптоматичне. Не відомо, чи виводиться абакавір шляхом перитонеального діалізу або гемодіалізу.

 

Застосування в період вагітності або годування груддю. Безпека застосування препарату у вагітних не встановлена, тому застосовувати Абакавіру сульфат в період вагітності можна лише тоді, коли очікувана користь для матері перевищує можливий ризик для плода.

Абакавір може проникати в грудне молоко. Щодо безпеки застосування абакавіру у дітей віком до трьох місяців даних немає. Тому матерям не рекомендується годувати груддю, якщо вони приймають препарат. Крім того, ВІЛ-інфікованим матерям у будь-якому випадку не рекомендовано годувати  немовлят груддю, щоб уникнути вертикальної передачі ВІЛ від матері до дитини.

 

Діти. Абакавіру сульфат у вигляді таблеток застосовують у дітей віком від 12 років.

Для пацієнтів віком від 3-х місяців до 12 років, а також для тих пацієнтів, яким важко ковтати таблетки, рекомендується застосовувати препарат у формі розчину для перорального застосування.

 

Особливості застосування. Лікування препаратом має проводитись під спостереженням лікаря, який має досвід лікування пацієнтів, інфікованих вірусом імунодефіциту лю­дини, та хворих на СНІД. У ході лікування необхідний моніторинг вірусного навантаження пацієнта та кількості СD4-лімфоцитів.

Пацієнтів необхідно інформувати, що прийом препарату не запобігає передачі вірусу імунодефіциту людини статевим шляхом або через кров.

Гіперчутливість. Інформацію про симптоматику гіперчутливості див. в розділі «Побічні реакції».

Наявність у пацієнта алелі HLA-B*5701 визначає реакцію гіперчутливості до абакавіру. У пацієнтів, які мали позитивний тест на алель HLA-B*5701, реакція гіперчутливості розвивалась у випадках від 48 до 61%, негативний тест – від 0 до 4%. Шкірні проби  не дають повної інформації про наявність  алелі HLA-B*5701, тому вважаються неефективними. Перед початком лікування необхідно провести тестування пацієнта, пересвідчитись у відсутності алелі HLA-B*5701 і тільки тоді призначати препарат.

Якщо  вірогідність  реакції гіперчутливості не  можна виключити,   лікування  препаратом потрібно припинити. У  випадках   припинення   терапії   препаратом   у   зв’язку   з   виникненням реакцій гіпечутливості лікування поновлювати не можна ні в якому разі. При поновленні лікування препаратом реакції гіперчутливості  з’являються  швидко –  протягом   декількох   годин і можуть   призвести   до  виникнення тяжкої артеріальної гіпотензії і смерті пацієнта, тому слід виключити можливість самостійного поновлення лікування.

Якщо у пацієнтів, які тимчасово перервали лікування препаратом, спостерігався лише один з основних симптомів гіперчутливості, рекомендовано оцінити співвідношення ризик/терапевтичний ефект для поновлення лікування. У випадках повернення до терапії препаратом його потрібно застосовувати тільки під постійним наглядом медичного працівника і в медичному закладі.

Необхідно попередити пацієнта про ризик самостійного поновлення лікування.  Неконтрольовані перериви в лікуванні можуть призвести до тяжких ускладнень, тому важливо вжити  всі можливі заходи для того, щоб пацієнт постійно приймав ліки.

З особливою обережністю призначають Абакавіру сульфат у комбінації з ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази, оскільки останні спричиняють висипи, які важко відрізнити від реакції гіперчутливості.

Лактат-ацидоз: ризик розвитку молочнокислого ацидозу, виражених гепатомегалії зі стеатозом, які спостерігаються при лікуванні антиретровірусними препаратами – аналогами нуклеозиду, можуть призвести до тяжких необоротних порушень печінкової і ниркової діяльності. Вони можуть з’явитися і через декілька місяців лікування та призвести до фатального кінця, частіше виникають у пацієнтів жіночої статі. Клінічними ознаками, які можуть свідчити про розвиток лактат-ацидозу, є генералізована слабкість, анорексія, раптове невмотивоване зменшення маси тіла та респіраторні симптоми (задишка і тахіпное). У разі клінічних проявів лактат-ацидозу і значного погіршення лабораторних показників функції печінки застосування препарату необхідно припинити.

Вплив на мітохондрії: нуклеозидні та нуклеотидні аналоги призводять до ураження мітохондрій різного ступеня.  Кожна дитина,   котра   зазнає   in utero    впливу    нуклеозидних   чи    нуклеотидних   аналогів,     навіть ВІЛ-негативна, має пройти клінічне та лабораторне обстеження на випадок можливого ураження мітохондрій.

Перерозподіл жирових відкладень: перерозподіл/акумуляція жирових відкладень на тілі, включаючи ожиріння центрального ґенезу, дорсоцервікальне жирове відкладення (горб бізона), зменшення жирових відкладень на кінцівках та обличчі і збільшення молочних залоз, підвищений рівень ліпідів у сироватці крові та глюкози крові спостерігаються як у вигляді окремих симптомів, так і разом у деяких пацієнтів, які отримують комбіновану антиретровірусну терапію. При клінічному обстеженні слід звертати увагу на фізичні ознаки перерозподілу жирових відкладень, визначати рівень ліпідів сироватки та глюкози крові. Лікування порушення у розподілі ліпідів слід проводити згідно з відповідними клінічними рекомендаціями.

З особливою обережністю слід призначати абакавір пацієнтам із діагнозом гепатит С і В (які лікуються альфа-інтерферонами та рибавірином) або з іншими відомими факторами ризику для печінкових захворювань та жирової дистрофії печінки.

Синдром імунного відновлення: у ВІЛ-інфікованих хворих з тяжким імунодефіцитом на початку лікування антиретровірусними препаратами може виникнути запальна реакція на асимптоматичну або резидуальну опортуністичну інфекцію та призвести до тяжкого клінічного стану або загострення симптомів. Звичайно такі реакції виникають протягом перших тижнів або місяців лікування антиретровірусними препаратами. Відповідними прикладами цього є ретиніт, спричинений цитомегаловірусом, генералізовані або фокальні інфекції, спричинені мікобактеріями або Pneumocystis jiroveci (P. Carinii) pneumonia. Будь-які запальні явища потрібно без затримки дослідити та за необхідності розпочати їх лікування.

Oстеонекроз: пацієнти, особливо з розгорнутою картиною ВІЛ-захворювання, та/або ті, що проходять довготривале лікування антиретровірусними препаратами, можуть скаржитись на біль, погіршення рухливості суглобів. У цих випадках треба дослідити стан суглобів та розпочати лікування (за необхідності).

Опортуністичні інфекції: у пацієнтів, незважаючи на застосування  антиретровірусних препаратів, можуть розвинутись опортуністичні інфекції та інші ускладнення ВІЛ-інфекції. Тому такі пацієнти повинні постійно перебувати під наглядом лікаря.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Не впливає.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій. Ймовірність Р₄₅₀ – опосередкованої взаємодії абакавіру з іншими медичними засобами низька. Препарат не пригнічує ферменти CYP3A4, CYP2С9 та CYP2D6 при клінічно відповідних концентраціях. Абакавір не активує печінковий метаболізм. Тому взаємодія інгібіторів протеаз та інших лікарських засобів, що метаболізуються основними Р₄₅₀ - ферментами, малоймовірна.

Взаємодія між абакавіром, зидовудином та ламівудином відсутня.

Прийом препарату з етанолом призводить до збільшення площі під фармакокінетичною кривою «концентрація/час» (AUC) абакавіру  майже на 41 %. Абакавір не впливає на метаболізм етанолу.

Одночасне застосування 600 мг абакавіру двічі на день та метадону спричиняє зменшення максимальної концентрації (C_max) абакавіру на 35% та на одну годину затримує час досягнення максимальної концентрації (t_max), проте AUC залишається незміненою. Абакавір  збільшує середній  системний  кліренс метадону  на 22 %. Дорослих пацієнтів, які застосовують метадон та абакавір, потрібно перевіряти на ознаки синдрому абстиненції, що вказує на низьке дозування, оскільки може знадобитися коригування дози метадону.

Компоненти ретиноїду елімінуються за допомогою алкогольдегідрогенази. Взаємодія з абакавіром можлива, але вона не вивчалась.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Абакавір належить до групи нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази та є потужним інгібітором ВІЛ-1 і ВІЛ-2, включаючи ВІЛ-1 ізоляти зі зниженою чутливістю до зидовудину, ламівудину, зальцитабіну, диданозину або невірапіну. У клітині абакавір перетворюється на активний метаболіт карбовір трифосфат, головним механізмом дії якого є гальмування зворотної транскриптази ВІЛ, у результаті чого порушується необхідний зв’язок у ланцюжку вірусної ДНК та зупиняється її реплікація.

Резистентні до препарату штами ВІЛ-1 були виявлені  in vitro, резистентність до препарату  пов’язана з особливими генотипними змінами ділянки кодон-зворотної транскриптази. Присутність мутації M184V разом з хоча б однією абакавір-асоційованою мутацією або M184V разом з багаторазовими мутаціями з групи, стійкої до аналогів тимідину, знижує чутливість і  до абакавіру. Присутність мутацій M184V разом з K65R обумовлює крос-резистентність між абакавіром, тенофовіром, диданозином та ламівудином; поєднання  M184V з L74V обумовлює крос-резистентність між абакавіром, диданозином та ламівудином, присутність мутацій  M184V разом з Y115F обумовлює крос-резистентність між абакавіром та ламівудином. Використання цього алгоритму при призначенні антиретровірусної терапії може бути корисним.

Крос-резистентність між препаратом та інгібіторами протеаз чи ненуклозидними інгібіторами зворотної транскриптази малоймовірна.

Фармакокінетика.

Всмоктування.   Препарат   швидко   абсорбується,    біодоступність   у  дорослих  становить приблизно 83 %. Максимальна концентрація в сироватці крові досягається через 1,5 години після прийому таблетки внутрішньо в одноразовій дозі. При  призначенні  препарату  в  терапевтичних дозах (по 300 мг двічі на добу) стабільна С_max становить  приблизно 3 мкг/мл, а AUC протягом      12 годин після застосування дорівнює близько  6 мкг/мл.

У пацієнтів з помірними печінковими ураженнями (індекс за Чайлд-П’ю – 5-6) при застосуванні препарату одноразово по 600 мг AUC абакавіру у середньому збільшується у 1,89 рази та у        1,58 рази збільшується період напіввиведення (Т _½).

Фармакокінетика препарату в пацієнтів із термінальними стадіями  захворювання нирок схожа з такою ж у пацієнтів із нормальною функцією нирок. 

Прийом їжі уповільнюєвсмокиування та знижує С_max, але не впливає на загальну концентрацію в плазмі (AUC). Тому  Абакавіру сульфат можна застосовувати незалежно від прийому їжі.

Розподіл. Легко проникає в тканини організму, в тому числі у спинномозкову рідину: AUC у спинномозковій рідині становить 30–44 % від AUC в плазмі. Метаболізується в печінці за участю алкогольдегідрогенази    з    утворенням    глюкуронідних    кон’югатів   (5'-карбонової   кислоти  та

5'-глюкуроніду).

Виведення. Т _½  становить приблизно 1,5 години. Виводиться переважно з сечею (приблизно 83 %) у вигляді метаболітів, з них 66 % - у вигляді глюкуронідних кон’югатів та в незміненому вигляді    (2 %), решта – з фекаліями.

При довготривалому лікуванні препаратом значної кумуляції не виявлено.

Фармацевтичні характеристики. 

Основні фізико-хімічні властивості: двоопуклі продовгуваті таблетки, вкриті оболонкою, жовтого кольору, з відбитком «D» з одного боку та «88» - з іншого.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці, в сухому, захищеному від світла, недоступному для дітей місці при температурі не вище 30°С.  

Упаковка. По 60 таблеток у пластиковому контейнері з кришечкою та з контролем першого розкриття, по 1 пластиковому контейнеру в картонній пачці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. «Ауробіндо Фарма Лімітед».

Місцезнаходження. Плот № 2, Маітрівіхар, Амірпет, Гідерабад - 500 038, Індія.