ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ЦЕЛ

(CEL)

 

Склад.

Діюча речовина: 1 флакон містить циклофосфаміду 1 г;

допоміжна речовина: натрію хлорид.

Лікарська форма. Порошок для розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Алкілуючі сполуки.

Код АТС L01A А01.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Цел застосовується для моно- або поліхіміотерапії при лікуванні

-    лейкозів: гострих або хронічних лімфо- і мієлоїдних лейкозів;

-    злоякісних лімфом: хвороби Ходжкіна (лімфогрануломатоз), неходжкінських лімфом, плазмоцитоми;

-    великих злоякісних пухлин з наявністю метастазів або без них: раку яєчника, тестикулярного раку, раку молочної залози, дрібноклітинного раку легенів, нейробластоми, саркоми Юїнга;

-    прогресуючих "аутоімунних захворювань”, таких як ревматоїдний артрит, псоріатична артропатія, системний червоний вовчак, склеродермія, системний васкуліт (наприклад, з нефротичним синдромом), певні типи гломерулонефриту (наприклад, з нефротичним синдромом), тяжка міастенія, аутоімунна гемолітична анемія, хвороба холодових аглютинінів.

Цел застосовується також як засіб пригнічення імунітету при трансплантації органів.

Протипоказання.

·          Відома підвищена чутливість до циклофосфаміду;

·          тяжкі порушення функцій кісткового мозку (особливо у пацієнтів, які перед тим проходили лікування цитотоксичними препаратами та/або променевою терапією);

·          запалення сечового міхура (цистит);

·          затримка сечовипускання;

·          активні інфекції.

 

Спосіб застосування та дози. Внутрішньовенна інфузія.

Цел може призначати тільки досвідчений онколог. Дозування повинно підбиратись для кожного пацієнта індивідуально. Нижченаведені рекомендації щодо дозування можна використовувати для монотерапії  циклофосфамідом.  При спільному призначенні інших цитостатиків аналогічної токсичності може стати необхідним зниження дози або подовження пауз при лікуванні препаратом.

Якщо не призначено інакше, рекомендується таке дозування:

• для  безперервного лікування дорослих і дітей - від 3 до 6 мг/кг маси тіла, щоденно (еквівалентне від 120 до 240 мг/м2  площі поверхні тіла);
• для переривчастого лікування дорослих і дітей – від 10 до 15 мг/кг  маси тіла  (еквівалентне від 400 до 600 мг/м2  площі поверхні  тіла);
• для переривчастого лікування дорослих і дітей з високою дозою,  наприклад,  від 20 до 40 мг/кг  маси тіла (еквівалентне від 800 до 1600 мг/м2  площі поверхні тіла), або зі ще більшою дозою (наприклад, при кондиціонуванні перед пересаджуванням кісткового мозку), з інтервалами від 21 до 28 днів.

Приготування розчину.

Для приготування розчину для інфузій до сухої речовини додають 50 мл 0,9% розчину натрію хлориду. Речовина легко розчиняється при енергійному струшуванні після додавання розчинника. Якщо речовина не розчиняється одразу ж і повністю, рекомендується дати флакону постояти кілька хвилин. Розчин придатний для внутрішньовенного введення. При короткочасному внутрішньовенному вливанні розчин Целу додають до розчину Рінгера, 0,9% розчину натрію хлориду або 0,5% розчину декстрози до загального об’єму приблизно 500 мл. Тривалість інфузії – від 30 хв до 2 годин, залежно від об’єму.

Рекомендації щодо зниження дози для пацієнтів з пригніченням функції кісткового мозку

 

Дозування для пацієнтів з печінковою недостатністю.

Тяжка печінкова недостатність  вимагає зниження дози. Загальною рекомендацією є зниження дози на 25% при вмісті у сироватці білірубіну від 3,1 до 5 мг/100 мл.

Дозування для пацієнтів з нирковою недостатністю.

Рекомендується зниження дози на 50% при швидкості гломерулярної  фільтрації на рівні менше 10 мл/хв. Циклофосфамід можна виводити з організму за допомогою діалізу.

Діти.

Дозування – відповідно до прийнятого плану лікування; рекомендації  щодо підбирання дози й застосування препарату для лікування дітей такі, як і для дорослих пацієнтів.

 

Побічні реакції. Пацієнти, які проходять лікування Целом, залежно від дози можуть зазнавати побічних реакцій, які в більшості випадків є оборотними.

Кров і кістковий мозок. Залежно від дози можуть мати місце різні ступені пригнічення функції кісткового мозку, такі як лейкоцитопенія, тромбоцитопенія і анемія. Взагалі слід враховувати виникнення лейкоцитопенії з пропасницею або без неї і ризик вторинних (іноді загрозливих для життя) інфекцій, а також тромбоцитопенії з підвищеним ризиком кровотечі. Найменша кількість лейкоцитів і тромбоцитів звичайно відмічається протягом 1-го та 2-го тижня, але відновлюється протягом 3–4 тижнів від початку лікування. Анемія звичайно може розвинутися лише після декількох циклів лікування. Більш тяжке пригнічення функції кісткового мозку слід очікувати  у пацієнтів, яких перед цим лікували за допомогою хіміо- та/або променевої терапії, а також у пацієнтів з нирковою недостатністю.

Спільне лікування з іншими речовинами, які пригнічують кровотворення, потребує регулювання дози. Слід користуватися відповідними таблицями регулювання дози для цитотоксичних лікарських препаратів за кількісним складом крові на початку циклу і регулюванням дози за найнижчим рівнем цитостатичних речовин.

Шлунково-кишковий тракт. Такі побічні реакції, як нудота і блювання, є залежними від дозування. Середні і тяжкі їх форми виявляються майже у 50 % пацієнтів. Анорексія, діарея, запор і запалення слизової оболонки (мукозит) від стоматиту до утворення виразок виникають з меншою частотою. В окремих випадках повідомлялося про геморагічні коліти.

Печінка. Рідко повідомлялося про порушення функції печінки, які виявлялися через збільшення певних параметрів лабораторних аналізів (сироваткова трансаміназа, лужна фосфатаза, білірубін).

Облітеруючий ендофлебіт печінкових вен спостерігався приблизно у 15–50 % пацієнтів, які отримували високі дози циклофосфаміду в поєднанні з бусулфаном або опромінюванням усього тіла при алогенній трансплантації кісткового мозку. І навпаки, це ускладнення лише зрідка спостерігалось у хворих на  апластичну анемію, які отримували тільки високі дози циклофосфаміду. Синдром звичайно розвивається через 1–3 тижні після трансплантації і виявляється  різким збільшенням маси тіла, гепатомегалією, асцитом і гіпербілірубінемією. Може також розвинутися печінкова енцефалопатія.

Відомими факторами ризику, що призводять до розвинення у пацієнта облітеруючого ендофлебіту печінкових вен, є наявне порушення печінкової функції, терапія гепатотоксичними препаратами у поєднанні з (хіміо)терапією високими дозами та, особливо, якщо алкілуюча сполука бусулфан є елементом кондиціонуючої терапії.

Нирки і сечова система. Після виділення в сечу метаболіти циклофосфаміду спричиняють зміни в сечовій системі, зокрема у сечовому міхурі. Геморагічний цистит, мікрогематурія і макрогематурія є найбільш поширеними ускладненнямипри лікуванні Целом, що залежать від дози,  і вимагають переривання терапії. Цистити спочатку розвиваються стерильними, але може статися вторинне мікробне зараження. В окремих випадках повідомлялося про геморагічні цистити, які мали летальний кінець. Також спостерігалися набряки стінок сечового міхура, кровотечі з клітинного шару, інтерстиціальні запалення з фіброзом, а іноді – склероз сечового міхура. Дисфункція нирок (особливо у випадках порушення функції нирок в анамнезі) як побічна дія при застосуванні високих доз зустрічається рідко.

Примітка. Лікування уромітексаном або вживання великої кількості рідини можуть знизити частоту і тяжкість цих уротоксичних побічних дій.

Статева система. Через свою алкілуючу дію Цел, як вважається, може спричиняти частково необоротне порушення сперматогенезу і призводити до азооспермії або стійкої олігоспермії. Зрідка спостерігалися порушення овуляції, іноді необоротні, які призводили до аменореї та зниження рівнів жіночих статевих гормонів.

Серцево-судинна система. Повідомлялось про випадки вторинної кардіоміопатії, спричиненої цитостатиками, яка виявлялась через аритмію, зміни ЕКГ і недостатність лівого шлуночка (наприклад, інфаркт міокарда), особливо після застосування високих доз Целу (120–240 мг/кг маси тіла). У даному контексті слід пам’ятати про необхідність регулярних перевірок електролітів і приділяти особливу увагу пацієнтам із серцевими захворюваннями в анамнезі.

Органи дихання. В окремих випадках можуть розвинутися пневмоніт та інтерстиціальна пневмонія, що переходить у хронічний інтерстиціальний пневмофіброз.

Вторинні пухлини. Як і взагалі при цитотоксичному лікуванні, застосування Целу супроводжується ризиком появи вторинних пухлин та їх провісників як пізніх ускладнень. Зростає ризик розвитку раку сечового тракту, а також мієлодиспластичних змін, які частково можуть прогресувати в гострі лейкози. Дослідження на тваринах показали, що загрозу раку сечового міхура можна значно зменшити шляхом відповідного застосування уромітексану.

Інші побічні реакції. Алопеція, яка є частим побічним ефектом, як правило, оборотна. Також повідомлялось про випадки зміни пігментації долонь, нігтів на пальцях рук, а також підошов.

Крім того, спостерігались такі побічні реакції:

·          СНАДГ (синдром неадекватної секреції антидіуретичного гормона, синдром Шварц-Барттера) з гіпонатріємією і затримкою виділення води;

·          запалення шкіри і слизової оболонки;

·          реакції підвищеної чутливості, що супроводжуються пропасницею, в окремих випадках прогресують до шоку;

·          тимчасове погіршання чіткості зору та епізодичне запаморочення;

·          в окремих випадках – гострий панкреатит;

·          у поодиноких випадках (< 0,01 %) повідомлялось про тяжкі реакції (наприклад, синдром Стівенса - Джонсона і токсичний епідермальний некроз).

Примітка. Основне захворювання може також спричиняти певні ускладнення, такі як тромбоемболію, дисеміноване внутрішньосудинне згортання крові або гемолітичний уремічний синдром, але частота цих ускладнень може зростати при хіміотерапії, що включає Цел.

Слід своєчасно призначати протиблювотні засоби та ретельно доглядати за порожниною рота.

 

Передозування. Оскільки жодний специфічний антидот циклофосфаміду не відомий, слід дотримуватись особливої обережності при його застосуванні. Цел можна виводити з організму за допомогою діалізу. Тому при передозуванні, а також при інтоксикації показаний швидкий гемодіаліз. Кліренс діалізу 78 мл/хв був обчислений з концентрації циклофосфаміду, що не метаболізувався, у діалізатах (нормальний нирковий кліренс становить приблизно 5–11 мл/хв). Інша робоча група повідомляла про величину 194 мл/хв. Після 6 годин діалізу 72 % введеної дози циклофосфаміду було знайдено у діалізаті. При передозуванні поміж інших реакцій слід припускати пригнічення функції кісткового мозку, найчастіше лейкоцитопенію. Тяжкість і тривалість пригнічення функції кісткового мозку залежать від ступеня передозування. Необхідні часті перевірки показників крові і контроль стану пацієнта. При прогресуванні нейтропенії слід вжити заходів щодо профілактики інфекцій, які необхідно лікувати за допомогою відповідних антибіотиків. При розвиненні тромбоцитопенії слід забезпечити, залежно від потреби, поповнення тромбоцитів. З метою запобігання уротоксичним явищам необхідно вжити заходів щодо профілактики циститу за допомогою уромітексану (месна).

Примітка. При ненавмисному введенні циклофосфаміду шляхом паравенної ін’єкції загрози цитостатичного ушкодження тканин звичайно не існує, оскільки така загроза не передбачається, доки не відбудеться біоактивування циклофосфаміду в печінці. Якщо ж це відбулося, слід негайно зупинити інфузію, відсмоктати введений препарат за допомогою канюлі, промити ділянку 0,9 %  розчином  натрію хлориду та іммобілізувати кінцівку.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю. Лікування Целом може спричинити у чоловіків і жінок генетичні аномалії.

При необхідності лікування препаратом у перші три місяці вагітності показаний аборт через тератогенну дію препарату. Після перших трьох місяців вагітності, якщо лікування не можна відкласти і пацієнтка бажає продовжувати виношування плода, хіміотерапія може проводитись тільки після попередження хворої про невисокий, але ймовірний ризик тератогенних ефектів.

Жінки не повинні вагітніти під час лікування. Якщо ж це станеться, необхідна консультація генетика.

Оскільки циклофосфамід потрапляє у грудне молоко, не дозволяється годувати груддю під час лікування.

 

Діти. Препарат застосовується згідно зі схемами лікування у дітей.

 

Особливості застосування. Перед початком лікування слід усунути можливі перешкоди для виведення сечі в сечовивідних шляхах, порушення електролітного балансу, санувати можливі інфекції (цистити).

Цел, як і інші цитостатики, слід обережно застосовувати при лікуванні ослаблених пацієнтів і людей літнього віку, а також тих, хто перед цим отримував променеву терапію.

Пацієнти з ослабленою імунною системою, наприклад, хворі на цукровий діабет, хронічний гепатит або з нирковою недостатністю, також потребують особливого догляду.

Якщо при лікуванні Целом виявляється цистит з мікро- або макрогематурією, терапію Целом слід припинити до нормалізації стану.

Чоловіки, які проходять лікування Целом, повинні бути повідомлені про наявність препарату у спермі під час лікування.

Тривалість контрацепції для чоловіків і жінок після закінчення хіміотерапії залежить від прогнозу розвитку основного захворювання і бажання народити дитину.

У процесі лікування необхідно систематично контролювати кількість лейкоцитів: при початковому лікуванні – з інтервалом 5–7 днів, якщо їх кількість знижується до <3,0х109/л – то раз на два дні. За певних обставин можуть знадобитися щоденні перевірки. При тривалому лікуванні звичайно достатньо контролювати аналіз крові раз на два тижні. При появі ознак пригнічення функції кісткового мозку рекомендується контролювати число лейкоцитів і тромбоцитів. Слід регулярно аналізувати сечовий залишок на вміст еритроцитів.

Поводження з препаратом і приготування розчину Целу повинні постійно відповідати правилам техніки безпеки при поводженні з цитотоксичними речовинами.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Не досліджена. Лікар повинен індивідуально вирішувати, чи можна дозволити пацієнту керувати автотранспортом або працювати з іншими складними механізмами, оскільки можливе тимчасове погіршання чіткості зору та епізодичне запаморочення.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій. Може бути підсилений ефект зниження вмісту цукру в крові під впливом сульфонілуреази. Також може посилитися пригнічення функції кісткового мозку при паралельному застосуванні алопуринолу або гідрохлортіазиду.

Попереднє або паралельне лікування фенобарбіталом, фенітоїном, бензодіазепінами або хлоргідратом може спричинити індукцію мікросомальних ферментів печінки.

Оскільки циклофосфамід чинить імуносупресивну дію, слід чекати на зниження реакції у пацієнта на будь-яку вакцинацію; ін’єкція з активованою вакциною може супроводжуватись інфекцією, індукованою вакциною.

Якщо одночасно застосовуються деполяризуючі речовини, що розслаблюють м’язи (наприклад, галогеніди сукцинілхолінів), то результатом може стати тривале апное внаслідок зниження концентрації псевдохолінестерази.

Одночасне застосування хлорамфеніколу веде до збільшення періоду напіввиведення циклофосфаміду й до затримки метаболізму.

Лікування антрациклінами і пентостатином може інтенсифікувати потенційну кардіотоксичність циклофосфаміду. Посилення кардіотоксичного ефекту може статися також після попереднього опромінення ділянки серця.

Паралельне застосування індометацину слід проводити дуже обережно, оскільки у цьому випадку спостерігалася гостра водна інтоксикація.

Пацієнти, які лікуються Целом, повинні утримуватися від вживання алкогольних напоїв.

Оскільки у грейпфруті міститься сполука, яка може послабити дію циклофосфаміду, пацієнтам не можна їсти грейпфрути та пити грейпфрутовий сік.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Циклофосфамід – це цитостатик групи оксазафосфоринів. Циклофосфамід in vitro є неактивним. Його активування відбувається за допомогою мікросомних ензимів у печінці, де він перетворюється на 4-гідрокси-циклофосфамід, який знаходиться в рівновазі із його таутомером – альдофосфамідом. Цитотоксична дія циклофосфаміду базується на взаємодії між його алкілуючими метаболітами і ДНК. Це алкілування призводить до розриву та зчеплення поперечних зв’язків ниток ДНК та ДНК-білків.

Фармакокінетика. Після разової внутрішньовенної ін’єкції циклофосфаміду протягом 24 годин відбувається значне зниження концентрації циклофосфаміду і його метаболітів у плазмі, але рівні, що виявляються у плазмі, можуть бути наявними аж до 72 годин.

Час напіввиведення циклофосфаміду із сироватки крові становить у середньому 7 годин для дорослих і 4 години – для дітей.

Виведення циклофосфаміду та його метаболітів відбувається переважно нирками.

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: порошок білого кольору.

 

Несумісність. Розчини, що містять бензиловий спирт, можуть зменшувати стабільність циклофосфаміду.

 

Термін придатності. 2 роки.

 

Умови зберігання. Зберігати в недоступному для дітей місці при температурі не вище 25 °С.

Упаковка. По 1 г у флаконі, по 1 флакону у картонній упаковці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник.Напрод Лайф Саінсис Пвт. Лтд., Індія для ОллМед Інтернешнл Інк.,США

Адреса. G-17/1,MIDC, Тарапур Індастріал Еріа, Бойсар, Діст. Тейн – 401506

або

Виробник. Венус Ремедіс Лімітед.

Місцезнаходження. Хіллтоп Індастріал Естейт, Джармайрі ,ЕПІП,Фейз – 1 (Екст.) Хімачель Прадеш, Індія.