ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату 

ДАКСАС

(DAXAS)

Склад:

діюча речовина: roflumilast;

1 таблетка містить 500 мкг рофлуміласту;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, крохмаль кукурудзяний, повідон (К90),  магнію стеарат;

плівкова оболонка: гіпромелоза 2910, поліетиленгліколь 4000, титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Фармакотерапевтична група. Засоби для системного застосування при обструктивних захворюваннях дихальних шляхів. Інгібітори фосфодіестерази 4 (PDE4).

Клінічні характеристики.

Показання. Для підтримуючої терапії при хронічних обструктивних захворюваннях легень (ХОЗЛ) тяжкого перебігу (ОФВ₁ при застосуванні бронходилататорів менше 50 % від належних), що пов’язані з хронічним бронхітом у дорослих та частими загостреннями в анамнезі, як додатковий засіб для бронходилатуючої терапії.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до рофлуміласту або до інших компонентів препарату.

Печінкова недостатність середнього або тяжкого ступеня (ступінь В або С за шкалою Чайлд-П’ю).

Спосіб застосування та дози.

Препарат Даксас застосовують перорально, запиваючи водою,в один і той же час, незалежно від прийому їжі.

Рекомендована доза для дорослих становить 1 таблетка 1 раз на добу.

Для досягнення терапевтичного ефекту необхідно застосовувати препарат протягом декількох тижнів. Тривалість курсу лікування лікар визначає індивідуально.

Пацієнти літнього віку (65 років і старше) не потребують коригування дози.

Пацієнти з нирковою недостатністю не потребують коригування дози.

Пацієнти з печінковою недостатністю легкого ступеня (ступінь А за шкалою Чайлд-П’ю) не потребують коригування дози. Пацієнтам із середнім або тяжким ступенем печінкової недостатності (ступінь В або С за шкалою Чайлд-П’ю) не слід застосовувати препарат.

Побічні реакції. Під час проведення клінічних досліджень у пацієнтів з ХОЗЛ близько у 16 % пацієнтів виникали небажані побічні реакції після прийому рофлуміласту (плацебо-група – у 5 % пацієнтів). Найчастіше: діарея (5,9 %), зменшення маси тіла (3,4 %), нудота (2,9 %), болю у животі (1,9 %), головний біль (1,7 %). Більшість цих побічних реакцій мали легкий або помірний характер, виникали протягом перших тижнів лікування і зникали при подальшому лікуванні.

Небажані ефекти за частотою виникнення класифікують за такими категоріями:

дуже часто (> 1/10); часто (> 1/100, < 1/10); нечасто (> 1/1 000, < 1/100);  рідко

(> 1/10 000, < 1/1 000); дуже рідко (<1/10 000); невідомо (частота не визначена за даними).

З боку імунної системи.

Нечасто: гіперчутливість.

З боку ендокринної системи.

Рідко: гінекомастія.

З боку обміну речовин.

Часто: зменшення маси тіла, зниження апетиту.

Психічні розлади.

Часто: порушення сну.

Нечасто: неспокій.

Рідко: підвищена збудженість, депресія.

З боку нервової системи.

Часто: головний біль.

Нечасто: тремор, запаморочення.

Рідко: дисгевзія.

З боку серцево-судинної системи.

Нечасто: пальпітація.

З боку дихальної системи.

Рідко: інфекції дихальних шляхів (за винятком пневмонії).

З боку травного тракту.

Часто: діарея, нудота, біль у животі.

Нечасто: гастрит, блювання, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, диспепсія.

Рідко: кров’янисті випорожнення, запор.

З боку гепатобіліарної системи.

Рідко: підвищення рівня гама-глутамілтрансферази, аспартатамінотрансферази (АСТ).

З боку шкіри та підшкірної клітковини.

Нечасто: висипання.

Рідко: кропив’янка.

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини.

Нечасто: м’язові спазми і слабкість, міалгія, біль у спині. 

Рідко: збільшення рівня креатинфосфокінази (КФК) крові.

Порушення загального характеру.

Нечасто: нездужання, слабкість, втома.

Передозування. Під час І фази досліджень після одноразового перорального прийому доз 2500 мкг і 5000 мкг рофлуміласту (в 10 разів більше рекомендованої дози) частіше спостерігались наступні симптоми: головний біль, порушення роботи травного тракту, прискорене серцебиття, запаморочення, вологість рук, артеріальна гіпотензія.

У випадку передозування необхідно провести відповідну симптоматичну терапію. Оскільки рофлуміласт значною мірою зв’язується білками, гемодіаліз не є ефективним. Ефективність перитонеального діалізу невідома.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність. Клінічні дані щодо застосування препарату вагітними жінками обмежені, тому Даксас не рекомендується застосовувати під час вагітності.

Період годування груддю. Дослідження на тваринах показали, що рофлуміласт і його метаболіти проникають у грудне молоко. Не можна виключити ризик потрапляння препарату під час годування груддю до дитини, тому Даксас не слід застосовувати у цей період.

Фертильність. При дослідженнях сперматогенезу людини рофлуміласт у рекомендованому дозуванні не впливав на параметри сперми або статеві гормони протягом 3 місячного лікування і протягом 3-х місяців після припинення лікування. 

Діти. Препарат не застосовують  дітям.

Особливості застосування.

Препарат для купірування симптомів. Даксас є протизапальним засобом для підтримуючої терапії при ХОЗЛ, що пов’язані з хронічним бронхітом у дорослих, з ризиком частих загострень хвороби. Не призначається для полегшення бронхоспазму гострого характеру.

Зниження маси тіла. Під час досліджень протягом року у пацієнтів, які застосовували Даксас, частіше спостерігалося зниження маси тіла порівняно з пацієнтами плацебо-групи. Після припинення прийому Даксасу у більшості пацієнтів маса тіла відновлювалася протягом 3 місяців.

Пацієнтам зі зниженою масою рекомендується регулярно контролювати масу тіла. У випадку різко вираженого її зниження необхідно припинити прийом препарату і відстежувати динаміку маси тіла.

Особливі клінічні умови. Внаслідок відсутності достатнього досвіду не слід починати лікування препаратом у пацієнтів з тяжкими імунологічними захворюваннями, тяжкими формами гострих інфекційних захворювань, захворюваннями на рак (за винятком базально-клітинної карциноми) або у пацієнтів, які лікувались імунодепресивними препаратами (за винятком соматичних кортикостероїдів короткочасної дії). 

Дослідження у пацієнтів із застійною серцевою недостатністю не проводились (NYHA 2-3 класу), тому лікування пацієнтів даної групи Даксасом не рекомендовано. 

Стійка непереносимість. Небажані явища, такі як діарея, нудота, біль у животі і головний біль, зазвичай мають місце у перші тижні лікування і зникають  під час подальшого лікування. Лікування препаратом Даксас необхідно переглянути у випадку стійкої непереносимості. Це може стосуватися особливих груп населення, жінок негроїдної раси, котрі не курять, або пацієнтів, які застосовують супутню терапію інгібіторами цитохрому CYP1A2 – флувоксаміном, і подвійними  інгібіторами цитохрому CYP3A4/1А2  – еноксацином і циметидином.

Теофілін. Супутнє лікування теофіліном як підтримуючої терапії не рекомендовано, оскільки немає достатніх клінічних даних щодо сумісної терапії з препаратом Даксас.

Лактоза. Препарат Даксас, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, містить 199 мг лактози моногідрату. Пацієнтам, які мають рідкісну спадкову непереносимість галактози, лактазну недостатність або порушення всмоктування глюкози-галактози, не слід застосовувати препарат.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. В індивідуальних випадках деякі побічні реакції з боку центральної нервової системи можуть впливати на здатність керувати автотранспортом або працювати зі складними механізмами.  

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій. Основний етап у метаболізмі препарату – N-окиснення рофлуміласту і N-оксиду рофлуміласту за допомогою цитохром CYP3A4 і CYP1A2. Рофлуміласт і N-оксид рофлуміласту інгібують фосфодіестеразу 4 (PDE4), тому після внутрішнього прийому рофлуміласту загальна інгібуюча активність PDE4 представляє собою сумарну дію рофлуміласту і N-оксиду рофлуміласту. Клінічні дослідження взаємодії з інгібіторами цитохрому CYP3A4, еритроміцином і кетоконазолом, показали збільшення загальної інгібуючої активності PDE4 на 9 % (загальна експозиція рофлуміласту і N-оксиду рофлуміласту). Дослідження взаємодії з інгібіторами цитохрому CYP1A2 флувоксаміном і подвійними  інгібіторами цитохрому CYP3A4/1А2, еноксацином і циметидином, показали збільшення загальної інгібуючої активності PDE4 – 59 %, 25 % і 47 % відповідно.

Прийом індуктора цитохром Р450 рифампіцину, призвело до зниження загальної інгібуючої активності PDE4 приблизно на 60 %. Тому застосування сильнодіючих індукторів цитохрому Р450 (наприклад, фенобарбіталу, карбамазепіну, фенітоїну) може призвести до зниження терапевтичного ефекту рофлуміласту.

Одночасний прийом з теофіліном показав зниження загальної інгібуючої активності PDE4 на 8 %. При дослідженнях взаємодії з пероральними контрацептивами, що містять гестоден, етинілестрадіол, загальна інгібуюча активність PDE4 збільшилася на 17 %.

Не спостерігалося взаємодії із сальбутамолом, формотеролом, будесонідом, монтелукастом, дигоксином, варфарином, силденафілом і мідазоламом, які застосовувались інгаляційно.  

Одночасний прийом з антацидами не змінював показники всмоктування рофлуміласту. Клінічні дослідження щодо взаємодії лікарських засобів проводились тільки на дорослих пацієнтах.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. 

Механізм дії. Рофлуміласт – інгібітор PDE4, нестероїдний протизапальний засіб, дія якого спрямована на лікування системних і легеневих запальних процесів, пов’язаних з хронічними обструктивними захворюваннями легень (ХОЗЛ). Механізм дії препарату полягає в інгібуванні PDE4 та дії на основний циклічний аденозинмонофосфат (цАМФ) – метаболізуючий фермент, що знаходиться в клітинах зони запалення і структурних клітинах і є важливим у патогенезі ХОЗЛ. Дія рофлуміласту спрямована на PDE4A, 4B і 4D, тип рецепторів з аналогічним потенціалом у наномолярному діапазоні. Афінність до типу PDE4С у 5-10 разів нижча. Даний механізм дії і селективність також відносяться до N-оксиду, котрий є основним активним метаболітом рофлуміласту.

 Інгібування PDE4 призводить до збільшення внутрішньоклітинного рівня основного цАМФ і послаблення зв’язаних з ХОЗЛ дисфункції лейкоцитів, клітин дихальних шляхів і легеневих васкулярних гладких м’язів, ендотеліальних і епітеліальних клітин дихальних шляхів, а також фібробластів в експериментальних зразках. На основі стимуляції in vitro людських нейтрофілів, моноцитів, макрофагів або лімфоцитів N-оксид рофлуміласту послаблює вивільнення медіаторів запалення, таких як лейкотрієн В4, активні форми кисню, фактор некрозу пухлин б, інтерферон г і гранзин В.

У пацієнтів з ХОЗЛ рофлуміласт знижував рівень нейтрофілів у мокротинні, більш того, знижував притік нейтрофілів і еозинофілів у дихальні шляхи у здорових добровольців.

Фармакокінетика. Рофлуміласт активно метаболізується в організмі людини з утворенням основного активного метаболіту – N-оксиду рофлуміласту. Оскільки і рофлуміласт, і N-оксид рофлуміласту беруть участь в інгібуванні PDE4 in vivo, фармакокінетичні властивості базуються на загальному інгібуванні активності PDE4 (тобто загальна експозиція рофлуміласту і N-оксиду рофлуміласту).

Абсорбція. Абсолютна біодоступність рофлуміласту після перорального прийому становить близько 80 %. Максимальної плазмової концентрації (С_max) рофлуміласт досягає через 1 годину (0,5-2 години),  N-оксид рофлуміласту – через 8 годин (4-13 годин) після застосування. Прийом їжі не впливає на загальну інгібуючу активність PDE4, але затримує час досягнення максимальної концентрації (t_max) рофлуміласту на 1 годину і знижує С_max приблизно на 40 %. Однак прийом їжі не впливає на t_max і С_max N-оксиду рофлуміласту.

Розподіл. Зв’язування з білками плазми крові рофлуміласту і N-оксиду рофлуміласту становить приблизно 99 % і 97 % відповідно. Об’єм розподілу одноразової дози

препарату  – 500 мкг рофлуміласт становить близько 2,9 л/кг маси тіла.

Біотрансформація. Рофлуміласт активно метаболізується у реакціях фази І (цитохром Р450) і фази ІІ (зв’язування). Метаболіт N-оксиду рофлуміласту є основним метаболітом у плазмі крові людини. Площа під кривою "концентрація-час” (AUC) метаболіту N-оксиду в середньому у 10 разів більша, ніж AUC рофлуміласту. Таким чином, N-оксид рофлуміласту є основним фактором інгібування активності PDE4 in vivo.

Згідно досліджень in vitro і досліджень клінічної взаємодії можна вважати, що синтез N-оксиду рофлуміласту опосередкований CYP1A2 і 3А4. На основі послідуючих результатів in vitro з використанням печінкових мікросом людини показано, що терапевтичні концентрації в плазмі крові рофлуміласту і N-оксиду рофлуміласту не інгібують CYP1A2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1, 3А4/5, 4 А9/11, тому вірогідність відповідної взаємодії із засобами, що метаболізуються ферментами системи цитохромів Р450, низька. Також при дослідженнях in vitro показано, що рофлуміласт не викликає індукцію CYP1A2, 2А6, 2С9, 2С19, 3А4/5 та викликає слабку індукцію CYP2В.

Виведення. Плазмовий кліренс після короткочасної внутрішньовенної інфузії рофлуміласту становить 9,6 л/год. При пероральному прийомі період напіввиведення рофлуміласту і N-оксиду рофлуміласту становить приблизно 17 і 30 годин відповідно. Стабільна концентрація для рофлуміласту досягається через 4 дні, для N-оксиду рофлуміласту – через 6 днів після прийому одноразової дози на добу. Після внутрішньовенного або перорального застосування рофлуміласту з радіоактивною міткою близько 20 % спостерігалось у калі і 70 % - у сечі, у вигляді неактивних метаболітів.  

Лінійність/нелінійність. Фармакокінетика рофлуміласту і N-оксиду рофлуміласту є лінійною у дозуванні в діапазоні від 250 мкг до 1000 мкг.

Особливі групи пацієнтів. Загальна інгібуюча активність PDE4 зростає серед пацієнтів літнього віку, жінок і осіб некавказької раси. У осіб, що курять інгібуюча активність PDE4 трохи знижується.  Але ці зміни не є клінічно значущими. Ці категорії пацієнтів не потребують коригування рівня дозування.

Ниркова недостатність. Загальна інгібуюча активність PDE4 знижується на 9 % у пацієнтів з нирковою недостатністю (кліренс креатиніну становить 10-30 мл/хв). Коригування дозування не потребує.

Печінкова недостатність. Фармакокінетика препарату Даксас, 250 мкг один раз на добу, була досліджена у пацієнтів з легкою та помірною печінковою недостатністю за класифікацією Чайлд-П’ю, ступінь А і В. Інгібуюча активність PDE4 збільшилася приблизно на 20 % у пацієнтів, що мають ступінь А  за шкалою Чайлд-П’ю, і на 90 % - у пацієнтів, що мають ступінь В  за шкалою Чайлд-П’ю.  Пацієнти, які мають ступінь А за шкалою Чайлд-П’ю, не потребують коригування дозування. Пацієнтам зі ступенем В і С за шкалою Чайлд-П’ю не слід застосовувати препарат Даксас.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: жовті, D-подібної форми таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з тисненням „D” з одного боку, на зламі білого або майже білого кольору.

Термін придатності.  2 роки.

Умови зберігання. Зберігати в недоступному для дітей місці! Не потребує особливих умов зберігання.

Упаковка.  10 таблеток у блістері. По 3 або 9 блістерів у картонній коробці.

Категорія відпуску.  За рецептом.

Виробник.  Нікомед ГмбХ, місце виробництва Оранієнбург, Німеччина / Nycomed GmbH, Betriebsstдtte Oranienburg, Germany.

Місцезнаходження.  Леніцштрассе 70-98, 16515 Оранієнбург, Німеччина

Lehnitzstraвe 70-98, 16515 Oranienburg, Germany.