ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

Евіста

(Evistaâ)

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: raloxifene ; метанон, [6-гідрокси-2-(4-гідроксифеніл)бензо[b]тієн-3-іл]-[4-[2-(l-піперидиніл)етокси]феніл]-, гідрохлорид;

основні фізико-хімічні властивості: таблетки білого кольору, овальної форми, з надписом  "4165”;

склад: 1 таблетка містить 60 мг ралоксифену гідрохлориду;

допоміжні речовини:  повідон, полісорбат-80, лактоза безводна, лактози моногідрат, кросповідон, магнію стеарат, суміш біла кольорова (титану діоксид, гідроксипропілметилцелюлоза, полісорбат-80, поліетиленгліколь), віск карнаубський, барвник харчовий синій.

Форма випуску.   Таблетки, вкриті оболонкою.

Фармакотерапевтична група. Селективний модулятор рецепторів естрогену (SERM). Код АТС G03X C01

Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка. Профіль ралоксифену як селективного модулятора рецепторів естрогену (SERM) включає агоністичні естрогеноподібні впливи на кістки та ліпіди, але не на тканину матки та молочної залози. Ралоксифен опосередковує свої біологічні функції через високоафінний зв’язок з естрогенними рецепторами.                                             a) Вплив на скелет. Зниження рівня естрогенів, яке трапляється в менопаузі, призводить до значного підвищення кісткової резорбції, зниження щільності кісткової тканини та ризику переломів. Втрата кісткової тканини надзвичайно швидка, оскільки компенсаторне зростання кісткотворення є недостатнім для підтримання резорбтивних втрат.                                                                                                                 1) Частота переломів. Ралоксифен знижував частоту хребцевих переломів у жінок з постменопаузальним остеопорозом (за наявності чи відсутності вихідних хребцевих переломів).                                                                                                  2) Мінеральна щільність кісток (BMD). Ефективність ралоксифену у жінок в постменопаузальному періоді встановлювалася протягом 24 місяців клінічних досліджень профілактики та 36 місяців досліджень терапії остеопорозу. Ралоксифен викликав значне зростання мінералізації кісток хребта та стегон, а також кісток усього тіла порівняно з плацебо. В дослідженнях усі особи отримували додатково кальцій разом з вітаміном D або без нього.                                                                                         3) Кінетика кальцію. Вплив ралоксифену на трансформацію кістки та метаболізм кальцію є подібним до естрогену. З ралоксифеном були пов’язані зниження кісткової резорбції та середні позитивні зміни в балансі кальцію в 60 мг на добу.                                                                                                                   

4) Гістоморфометрія. Кісткова тканина у пацієнтів, які отримували терапію ралоксифеном, була гістологічно нормальною, без жодних ознак дефектів мінералізації, формування перетинчастої ретикулофіброзної кістки або фіброзу кісткового мозку. Таким чином, ці спостереження демонструють, що основним механізмом впливу ралоксифену на кісткову тканину є зниження кісткової резорбції.                                                                                                                       b) Вплив на ліпіди та фактори коагуляції. Ралоксифен приводив до зниження рівнів загального холестерину та LDL (ЛПНЩ - ліпопротеїдів низької щільності) холестерину плазми, значно не впливаючи на загальні HDL (ЛПВЩ - ліпопротеїди високої щільності) або тригліцериди плазми. Ралоксифен значно підвищував рівень холестерину фракції HDL-2 в плазмі. Більше того, ралоксифен значно знижував рівні фібриногену та ліпопротеїдів плазми (a).                                                                                             c) Вплив на ендометрій. В клінічних дослідженнях ралоксифен не стимулював ендометрій постменопаузальної матки. Порівняно з плацебо терапія ралоксифеном не була пов’язана з мазанням або кровотечами, з підвищеним ризиком розвитку раку ендометрія. 

d) Вплив на тканину молочної залози. Ралоксифен не викликає проліферації тканини молочної залози. В усіх плацебоконтрольованих дослідженнях ралоксифен не відрізнявся від плацебо щодо частоти та тяжкості симптоматики з боку молочної залози. Терапія ралоксифеном не була пов’язана з підвищеним ризиком розвитку раку молочної залози. В клінічних дослідженнях спостерігалося зниження частоти раку молочної залози при терапії ралоксифеном.                                                                    

Фармакокінетика. Ралоксифен швидко абсорбується після перорального прийому. Абсорбується приблизно 60 % пероральної дози. Абсолютна біодоступність становить 2%. Пресистемна глюкуронідація має екстенсивний характер. Ралоксифен екстенсивно розподіляється по тілу. Об’єм розподілення не залежить від дози. Ралоксифен та його моноглюкуронові кон’югати активно зв’язуються з  білками плазми, включаючи як альбуміни, так і a-1-кислі-глікопротеїни. Ралоксифен підлягає екстенсивному пресистемному метаболізму до глюкуронових кон’югатів: ралоксифен-4'-глюкуронід, ралоксифен-6-глюкуронід і ралоксифен-6, 4'- диглюкуронід. Інших метаболітів виявлено не було. Ралоксифен та його глюкуронові кон’югати підлягають проміжному перетворенню через зворотний системний метаболізм  і внутрішньопечінкову циркуляцію, що тим самим подовжує їх період напіввиведення до 27,7 години після перорального прийому. Наслідки одиничних пероральних доз прогнозують фармакокінетику множинних доз. Збільшення доз ралоксифену призводить до дещо нижчого за пропорційне зростання площі під кривою концентрації в плазмі з часом (AUC). Ралоксифен переважно виводиться з калом. Менше 6% від дози виводиться із сечею у вигляді глюкуронових кон’югатів. Разові дози ралоксифену вивчались у хворих на цироз, із загальним білірубіном плазми в межах 0,6-2,0 мг/дл. Концентрації ралоксифену в плазмі були приблизно в 2,5 рази вищими за такі в контролі та корелювали з концентраціями білірубіну.

Показання для застосування. Лікування та профілактика остеопорозу у жінок у постменопаузальний період.

Для зниження ризику розвитку раку молочної залози у жінок, хворих на остеопороз у постменопаузальний період.

Спосіб застосування та дози. Рекомендована доза становить одну таблетку ралоксифену для перорального прийому щоденно. Ралоксифен можна приймати у будь-який час доби, незалежно від прийому їжі

Побічна дія. ДАНІ КЛІНІЧНИХ ДОСЛІДЖЕНЬ:

Вазодилятація (припливи) часто спостерігалась у терапевтичній групі плацебо та була помірно частішою серед пацієнтів, які отримували ралоксифен.

Периферичні набряки – значна залежність периферичних набряків від дози спостерігалась у дослідженнях терапії та профілактики остеопорозу. Однак спостерігалася відсутність статистично значущої різниці між рекомендованою дозою 60 мг/день ралоксифену та плацебо. Кумулятивна частота явища при даній дозі становить  5,2 % і 3,1 % у дослідженнях терапії та профілактики остеопорозу відповідно.

Протипоказання. Ралоксифен протипоказаний вагітним або тим жінкам, які можуть завагітніти. Терапія ралоксифеном під час вагітності може бути пов’язана з підвищеним ризиком розвитку уроджених вад плоду.       Ралоксифен протипоказаний пацієнтам з наявними венозними тромбоемболічними явищами або тромбоемболічними явищами в анамнезі, включаючи тромбоз глибоких вен, легеневу емболію або тромбоз вен сітківки.

Препарат протипоказаний пацієнтам з підвищеною чутливістю до ралоксифену або інших інгредієнтів таблетки.

Передозування. Добові дози 600 мг, що застосовувались протягом 2 місяців у 8-тижневому клінічному дослідженні, безпечно переносились.                                        В постмаркетингогвих звітах про передозування повідомлялось дуже рідко              (менше ніж 1 на 10 000 (<0,01%) пацієнтів). Повідомлялось про найвищу дозу, яка становила приблизно 1,5 г. Про фатальні випадки при передозуванні не повідомлялось. У дорослих, які застосовували більш 120 мг одноразово спостерігались судоми ніг та запаморочення. У деяких випадках при передозуванні не було зафіксовано побічних дій.                                                                                  При випадковому передозуванні у дітей до 2 років повідомлялось про максимальну застосовану дозу 180 мг. У дітей спостерігалися такі симптоми як атаксія, запаморочення, блювання, висипка, діарея, тремор та гіперемія, а також підвищення алкалоїдної фосфатази.                                                                               Специфічний антидот проти ралоксифену відсутній.

Особливості застосування. Застереження. Явища венозної тромбоемболії. Слід враховувати співвідношення ризику та користі у всіх пацієнтів, які мають ризик розвитку явищ венозної тромбоемболії будь-якої етіології. Необхідно припинити прийом ралоксифену у випадку захворювання або за умов, які призводять до тривалого періоду іммобілізації. Ступінь ризику виявляється подібним до відомого ризику, пов’язаного з використанням замісної гормональної терапії.

Порушення функції печінки. Ралоксифен метаболізується переважно печінкою. Ефективність ралоксифену у пацієнтів з порушенням функції печінки не вивчалася. Ралоксифен вивчався у пацієнтів з цирозом Child-Pugh класу А, в яких загальний білірубін складав 0,6 – 2,0 мг/дл. Концентрація ралоксифену у плазмі була приблизно у 2,5 рази вище ніж у групі контролю та корелювала з концентрацією загального білірубіну.

Застосування в передменопаузальний період. Показання для застосування ралоксифену в передменопаузальний період відсутні.               

Одночасний прийом із системною гормональною терапією. Інформація про безпеку при супутньому застосуванні ралоксифену та системної гормональної терапії (естроген разом або без прогестину) обмежена, тому супутнє застосування ралоксифену та естрогенів системної дії не рекомендується.

Ендометрій. Ралоксифен не стимулює проліферацію ендометрія. Виникнення будь-яких маткових/генітальних кровотеч повинно бути досліджене у відповідно до клінічних показань.                                            

Естрогеніндукована гіпертригліцеридемія. У пацієнтів з індукованою прийомом пероральних естрогенів гіпертригліцеридемією в анамнезі (>5,6 ммоль/л) прийом ралоксифену може підвищувати рівень тригліцеридів у плазмі. Пацієнтам з подібним медичним анамнезом необхідно проводити моніторинг тригліцеридів плазми під час прийому ралоксифену.                                Канцерогенез, мутагенез, порушення фертильності. У 2-річному дослідженні канцерогенності у щурів спостерігалося зростання оваріальних пухлин з клітин гранульозного/текального походження серед самиць, які отримували дози 279 мг/кг. Системне розподілення (AUC) ралоксифену в даній групі було приблизно в 400 разів більшим за таке у жінок у постменопаузальний період, яким призначалася доза 60 мг. У 21-місячному дослідженні канцерогенності серед мишей спостерігалося зростання частоти клітинних пухлин тестикулярного інтерстицію та аденом простати і аденокарцином у самців, які отримували від 41 до 210 мг/кг, а також лейоміобластома простати у самців, які отримували 210 мг/кг. Серед самиць мишей, які отримували від 9 до 242 мг/кг (у 0,3 - 32 рази більші AUC за людські), зростання частоти оваріальних пухлин включало доброякісні та злоякісні пухлини з клітин гранульозного/текального походження та доброякісні пухлини епітеліального походження. Самиці гризунів у цих дослідженнях отримували терапію протягом їх репродуктивного життя, коли їх яєчники функціонували та виражено реагували на гормональну стимуляцію. На відміну від виражено активних яєчників у цій моделі гризунів людський яєчник після менопаузи є відносно нечутливим до репродуктивної гормональної стимуляції.                                                                               Ралоксифен не був генотоксичним у жодній з представлених in vivo або in vitro типових тест-систем. При введенні ралоксифену (> 5 мг/кг) самцям і самицям щурів перед і під час спарювання вагітність не наставала. У самиць щурів ралоксифен порушував естральні цикли під час лікування, але не призводив до затримки фертильного спарювання після припинення лікування, хоча частково зменшував розміри поносу, подовжував терміни гестації та змінював послідовність явищ неонатального розвитку. При введенні самицям після спарювання в передімплантаційний період ралоксифен подовжував та/або переривав ембріональну імплантацію, що призводило до зниження розмірів поносу. Ці впливи на репродукцію  відповідають ефекту ралоксифену щодо рецепторів естрогену.

Застосування в періоди вагітності і годування груддю. Жінки зі збереженою дітородною функцією не повинні приймати ралоксифен. Ралоксифен може призводити до ушкоджень плоду при застосуванні вагітними жінками. Якщо даний медичний препарат помилково застосовується під час вагітності або пацієнтка вагітніє під час прийому препарату, вона повинна бути поінформована про потенційний ризик для плоду.

Жінкам у період лактації не слід приймати ралоксифен. Відсутні відомості про те, чи потрапляє ралоксифен в жіноче молоко.

Вплив на здатність керувати  автомобілем та працювати з механізмами. Ралоксифен не має відомих впливів на здатність керувати автомобілем і працювати з механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. In vitro ралоксифен не викликав зв’язування варфарину, фенітоїну або тамоксифену. Супутня терапія ралоксифеном і варфарином не підвищує фармакокінетики жодного з компонентів лікування. Незважаючи на це, спостерігалося помірне зменшення протромбінового часу, тому при призначенні ралоксифену разом з варфарином або іншими похідними кумарину необхідно проводити моніторинг протромбінового часу. Не слід призначати ралоксифен разом з холестираміном,

аніонообмінною смолою, яка значно знижує абсорбцію та внутрішньопечінкову циркуляцію ралоксифену. Незважаючи на відсутність спеціальних досліджень, припускають, що інші аніонообмінні смоли матимуть подібний ефект.   

Ралоксифен не впливає на фармакокінетику дигоксину. Супутнє застосування антацидів, які містять карбонат кальцію або алюмінію чи магнію гідроксид, не впливає на системне розподілення ралоксифену. Пікові концентрації ралоксифену знижуються при супутньому застосуванні ампіциліну. Незважаючи на це, оскільки загальний об’єм абсорбції та швидкість елімінації ралоксифену не змінюються, він може призначатися одночасно з ампіциліном.             Тривале застосування ралоксифену не впливає на фармакокінетику метилпреднізолону, призначеного у вигляді однієї пероральної дози.          Вплив медикаментів, які призначалися разом з ралоксифеном, на його концентрації в плазмі вивчався у дослідженнях профілактики остеопорозу. До препаратів, які найбільш часто призначаються разом з ралоксифеном, належать ацетамінофен, нестероїдні протизапальні препарати (такі як ацетилсаліцилова кислота, ібупрофен і напроксен), пероральні антибіотики, Н₁-антагоністи, Н₂-антагоністи та бензодіазепіни. Не було виявлено ніякого клінічно значущого ефекту на розподілення ралоксифену препаратів, які призначалися супутньо. 

Такі зміни часто спостерігаються в аналітичних концентраціях при терапії ралоксифеном: збільшення фракції HDL-2-холестерину та аполіпопротеїну A₁ в плазмі, зниження загального холестерину плазми, LDL-холестерину, фібриногену, аполіпопротеїну В та ліпопротеїну (а). Ралоксифен помірно підвищує концентрації гормонзв’язуючих глобулінів, включаючи глобулін, який зв’язує статеві стероїди, тироксинзв’язуючий глобулін і  кортикостероїдзв’язуючий глобулін з відповідним підвищенням загальної розрахункової концентрації гормонів. Відсутні відомості про те, що ці зміни впливають  на концентрації відповідних незв’язаних гормонів.

Умови та термін зберігання. Зберігати при температурі

нижче  30° С у сухому, недоступному для дітей місці. Не заморожувати. Захищати від надмірного тепла та світла.

Термін придатності - 2 роки.

Умови відпуску. За рецептом.

Упаковка. Блістерні упаковки у картонних пачках, по 14 або 28 таблеток

по 60 мг

Виробник. Ліллі С. А. (Lilly S. A.)

Адреса. Авда де ля Індустрія, 30 (Avda de la Industria, 30)

28108 Алькобендас, Іспанія (28108 Alcobendas, Spain)